Tumores del Sistema Nervioso Central

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

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Rutinarios
1p/19q
IDH1/2
Recomendable
MGMT
Investigación
10q
VEGFR
p53
EGFR
PTEN
p16INK4a/RB1
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p53

Alteraciones de la vía TP53/MDM2/p14ARF

MUTACIONES EN EL GEN TP 53

Las alteraciones de la vía TP53/MDM2/p14ARF juegan un papel muy importante en el desarrollo de los astrocitomas y en los glioblastomas secundarios. TP53 o gen p53 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43,7 kDa55

Mutaciones en el gen TP53 se han implicado en la progresión de gliomas de bajo grado a glioblastoma. Es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en la apoptosis y el control del ciclo celular. Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación56.

El gen TP53 codifica una proteína p53 que interviene en diferentes procesos celulares entre los que se incluyen el ciclo celular, la respuesta de las células al daño en el DNA, la apoptosis, la diferenciación celular y la neoangiogénesis. La acción de p53 es como factor de transcripción, uniéndose a los promotores de los genes implicados. En condiciones normales p53 está unido y secuestrado por MDM2 impidiéndose la actividad transcripcional. Si aparece daño en el DNA y se libera p53 de MDM2 , actuando como factor de transcripción promueve la transcripción de otros genes implicados en reparación de DNA y/o apoptosis. Si P53 no está dañado se repara el DNA si es posible, en caso contrario la célula entra en apoptosis. Si existen mutaciones de p53 los daños del DNA no pueden ser reparados provocándose un aumento de división celular y una disminución de la apoptosis. La MDM2 se une a p53 mutada o sin y su producción es inducida por p53 nativa, existiendo de esta forma un bucle de autorregulación de la cantidad de ambas. Otra proteína p14arf es capaz de actuar como represor de MDM2 cuando no está unido a p53, por lo que, si esta proteína se altera, se producirá más MDM2, que secuestrara más p53, siendo menor la reparación del DNA57,58.

Las mutaciones de TP53 aparecen en menos del 10% de los glioblastomas primarios y por el contrario están presentes en más del 65% de los glioblastomas secundarios, soliendo estarlo desde la primera biopsia, ya que hasta dos terceras partes de los gliomas de bajo grado y astrocitomas anaplásicos precursores también las presentan. La proteína codificada por este gen se observa acumulada con más frecuencia que las mutaciones, de forma que en los glioblastomas secundarios se objetiva en más del 90% de los casos y en los secundarios en menos del 30%. Además se ha observado en algunos estudios que la acumulación de la proteína codificada por este gen aumenta de la primera biopsia a los tumores recidivados59.

En los glioblastomas secundarios el 57% de las mutaciones se localizan en los codones 248 y 273 sin embargo en los glioblastomas primarios las mutaciones se distribuyen de una manera más  homogénea por todos los exones y sólo un 17% ocurren en los codones 248 y 273. Además, la mutación más frecuente de TP53,  la transiciones G:C ? A:T en las islas CpG, que se creen resultan de la desaminación de 5-meC, son más frecuentes también en los glioblastomas secundarios. Un 10% de los glioblastomas presentan amplificación de MDM2 y parece ser que este fenómeno ocurre en glioblastomas primarios que no presentan mutación en p53, siendo excepcional en los glioblastomas secundarios60.

La relevancia de p53 para el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con glioma de alto grado se ha mantenido controvertido. Algunos estudios han demostrado que el estado de p53, ya sea mediante la expresión o el análisis de la mutación, se correlaciona con los resultados pronósticos61,62, mientras que otros han demostrado un impacto pronóstico en gliomas anaplásicos y GBM63,64.

Referencias bibliográficas.

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