Tumores del Sistema Nervioso Central

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

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Rutinarios
1p/19q
IDH1/2
Recomendable
MGMT
Investigación
10q
VEGFR
p53
EGFR
PTEN
p16INK4a/RB1
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p16INK4a/RB1

La vía EGFR/PTEN/Akt/mTOR es la vía clave en el desarrollo de los glioblastomas primarios. La activación de EGFR por factores de crecimiento extracelulares hace que se reclute PI3K en la membrana celular que a través de una fosforilación, activa moléculas efectoras como AKT y mTOR, lo que finalmente ocasiona proliferación celular y aumento de la supervivencia celular por inhibición de la apoptosis. La regulación de esta vía se debe en parte a PTEN que bloquea la activación de AKT.
 
Alteraciones de la vía p16INK4a/RB1

Las alteraciones de la vía p16INK4a/RB1 son importantes tanto en el desarrollo de glioblastomas primarios como secundarios. La proteína codificada por el gen del retinoblastoma (RB1) controla la transición de la fase G1 a la de síntesis en el ciclo celular. Cuando rb1 no está fosforilada secuestra a E2F que es el factor de transcripción que activa los genes implicados en esta transición de G1 a S. La fosforilación de rb1 se produce por la CDK4 (ciclina dependiente de quinasa 4) y la proteína que inhibe esta CDK4 es la p16INK4a que es codificada por el gen CDKN2A. La función anormal de rb1 puede ser por tanto resultado de la expresión alterada de los genes de RB1, la p16INK4a o CDK4. Si se amplifica CDK4 o se pierde expresión de p16INK4a por pérdida en homocigosis, se provocara una fosforilación continuada de rb1 que no podrá secuestrar a E2F, por lo que la división celular estará continuamente activada. Las alteraciones en esta vía son frecuentes en los glioblastomas primarios y secundarios siendo su frecuencia 50% y 39% respectivamente80.

Las delecciones homocigotas de p16INK4a son más frecuentes en los glioblastomas primarios aunque no hay diferencia entre primario y secundario cuando las alteraciones  en este gen se deben a metilación del promotor.  Las conclusiones sobre el valor predictivo de la supresión homocigota de p16INK4a  han sido inconsistentes80,81.

Las deleciones o mutaciones del gen Rb se producen en 40% de los casos de GBM secundarias81. La metilación del promotor del gen RB1 es significativamente más frecuente en los glioblastomas secundarios (43%) que en los primarios (14%). La metilación de RB1 no se ha detectado en gliomas de bajo grado ni astrocitomas anaplásicos por lo que se considera un evento tardío en la progresión de los astrocitomas82.

La pérdida de P16 también ha sido reportada en el 20% -57% de los casos de GBM80.

Aproximadamente el 95% de los gliomas que tienen deleción de CDKN2A homocigota en el 20% de las células tumorales, corresponde histológicamente a astrocitomas de grado III o IV. Aproximadamente dos tercios de los gliomas de alto grado tienen deleciones hetero u homocigotas detectables por FISH. En oligodendrogliomas, este hallazgo se asocia con una disminución de los períodos libres, interrecurrencias y progresión a la anaplasia. En gliomas difusos, como grupo, se asocia con supervivencia más corta, aunque no parece tener valor como factor pronóstico independiente83,84.

La interrupción de la vía p16INK4a/RB1, pérdida de CDKN2A, en algunos trabajos se ha asociado con menor supervivencia como por ejemplo en astrocitomas anaplásicos85,86. Por el contrario, p16 parece estar asociada con una mejor supervivencia en pacientes tratados con quimioterapia y radiación en otros estudios87

Referencias bibliográficas.

80. Kim, B.; Myung, J.K.; Seo, J.H.; Park, C.K.; Paek, S.H.; Kim, D.G.; Jung, H.W.; Park, S.H. The clinicopathologic values of the molecules associated with the main pathogenesis of the glioblastoma. J. Neurol. Sci. 2010, 294, 112–118. 

81. Gladson, C.L.; Prayson, R.A.; Liu, W.M. The pathobiology of glioma tumors. Annu. Rev. Pathol. 2010, 5, 33–50. 

82. Ohgaki, H.; Dessen, P.; Jourde, B.; Horstmann, S.; Nishikawa, T.; di Patre, P.L.; Burkhard, C.; Schuler, D.; Probst-Hensch, N.M.; Maiorka, P.C.; et al. Genetic pathways to glioblastoma: A population-based study. Cancer Res. 2004, 64, 6892–6899.

83. Yip S, Iafrate AJ, Louis DN. Molecular diagnostic testing in malignant gliomas: a practical update on predictive markers. J Neuropathol Exp Neurol 2008; 67: 1-15.

84. Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK, Wen PY, Olson JJ. Exciting New advances in neuro-oncology. The avenue to a cure for malignant glioma. CA Cancer J Clin 2010; 60: 166-93.

85. Puduvalli VK, Kyritsis AP, Hess KR, Bondy ML, Fuller GN, Kouraklis GP, Levin VA, Bruner JM. Patterns o expression of Rb and p16 in astrocytic gliomas, and correlation with survival. Int J Oncol 2000; 17: 963–9.

86. Backlund LM, Nilsson BR, Liu L, Ichimura K, Collins VP. Mutations in Rb1 pathway-related genes are associated with poor prognosis in anaplastic astrocytomas. Br J Cancer 2005; 93: 124–30.

87. Ang C, Guiot MC, Ramanakumar AV, Roberge D, Kavan P. Clinical significance of molecular biomarkers in glioblastoma. Can J Neurol Sci 2010; 37: 625–30.