Tumores del Sistema Nervioso Central

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

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Rutinarios
1p/19q
IDH1/2
Recomendable
MGMT
Investigación
10q
VEGFR
p53
EGFR
PTEN
p16INK4a/RB1

Novedades en el Biomarcador

Mutación IDH1/2 Es recomendable determinar la MUTACIÓN IDH1/2

El conocimiento del estatus del IDH1 es de gran valor diagnóstico y tiene, además, relevancia clínica.

Las mutaciones en IDH-1/IDH-2 están presentes en gliomas II y III y en glioblastomas secundarios, pero no en los primarios. Podría emplearse como marcador disgnóstico y como marcador de buen pronóstico de los pacientes con glioblastoma.


BIOMARCADORES MOLECULARES Y GENÓMICA EN TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 

INTRODUCCIÓN:

Actualmente, la clasificación histológica es determinante para el diagnóstico de los tumores del sistema nervioso central, y ésta establece una gradación o escala de malignidad como predictor de su comportamiento biológico. El diagnóstico exige tener presente que ciertos tumores se vinculan a una localización específica y a una edad particular y, por ello, estos datos clínicos estrechan considerablemente el rango de posibilidades diagnósticas. Para ello usamos una nomenclatura uniforme, como la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, ya adoptada en todo el mundo, y que es el resultado de un consenso satisfactorio que reúne criterios de clasificaciones histológicas y pronósticas.  Este sistema de clasificación establece grados de malignidad para cada entidad, en lugar de un sistema de estadiaje1.

A lo largo de los últimos años ha habido una explosión de conocimientos acerca de las alteraciones moleculares que subyacen en los tumores del sistema central, que ha dado lugar a la aparición de biomarcadores que tienen un valor predictivo y que desempeñan un papel cada vez más importante en el desarrollo del diagnóstico y el pronóstico.  El estudio de biomarcadores, tanto proteómicos como moleculares, debe ser complementario del estudio histopatológico y permite, en ocasiones, determinar factores predictivos o la determinación de vías afectas que puedan convertirse en dianas terapéuticas selectivas. Los gliomas infiltrantes difusos son las neoplasias cerebrales primarias más frecuentes, y es precisamente en este grupo donde se han descubierto múltiples e importantes alteraciones moleculares; alteraciones que constituyen marcadores específicos que, integrados en la información clínica y contexto anatomopatológico, añaden información relevante y de gran valor para el diagnóstico, pronóstico y manejo del paciente. Aunque las implicaciones clínicas de estos biomarcadores deben ser determinados en estudios prospectivos, un número creciente de biomarcadores candidatos han sido investigados.2

Tabla 

BIOMARCADORES RUTINARIOS:

CODELECIÓN 1p/19q  

Los tumores oligodendrogliales presentan frecuentemente  pérdida de heterocigosidad en el brazo corto del cromosoma 1 (1p) y el brazo largo del cromosoma 19 (19q) , representando  la codeleción de 1p y 19q con pérdida del brazo completo, un marcador genético de la mayoría de estos tumores. Dada la alta especificidad de este patrón de codeleción, resulta útil como marcador diagnóstico y puede ayudar a diferenciar éstas de otras neoplasias morfológicamente parecidas3.

Las pérdidas de 1p y 19q se detectan en hasta el 90% de los oligodendrogliomas y 50-70% de oligodendrogliomas anaplásicos, mientras que en el 30-50% de oligoastrocitomas, 20-30% de gliomas anapláscios GIII, y menos de 10% de los gliomas astrocíticos difusos, incluyendo el glioblastoma multiforme4,5.

Uno de los hallazgos notables con 1p/19q es la respuesta favorable a la quimioterapia en los tumores oligodendrogliales con esta codeleción6. Tres ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los pacientes con tumores con la codeleción 1p/19q viven más tiempo cuando reciben radioterapia o quimioterapia con fármacos alquilantes o ambos7,8,9. El papel de la pérdida 1p/19q confirma el papel pronóstico y posiblemente predictivo de estos marcadores en el contexto de la quimioterapia de primera línea10,11, aunque su relación con la quimioterapia de segunda línea es menos clara12,13. En contraste con los ooligodendrogliomas, la frecuencia de deleciones 1p/19q entre glioblastoma multiforme es baja, y cualquier asociación con el resultado a las terapias es complejo, siendo los resultados de los que disponemos contradictorios, así, no parecen asociarse con buena supervivencia en una serie publicada de pacientes con glioblastoma multiforme14, pero en otro estudio algunos supervivientes a largo plazo con glioblastoma multiforme mostraron pérdida combinada de 1p y 19q15.

Actualmente no se considera un factor predictivo de respuesta a un tipo específico de terapia, sino que mejora la respuesta terapéutica en general, al margen de su tipo. Los mecanismos de esta mayor sensibilidad terapéutica de los tumores con codeleción 1p/19q, como hemos dicho, no están claros.  

Se usan diversas técnicas para esta determinación, generalmente, la pérdida de 1p/19q se ha evaluado con ensayos basados en la PCR16 o hibridación in situ fluorescente (FISH)17. En la actualidad la más extendida es la de FISH, por ser muy fiable si se toman algunas precauciones que tengan en cuenta la posibilidad de falsos positivos técnicos. Esto puede ocurrir con algunas sondas comerciales que tienen sensibilidad máxima, pero menor especificidad, debido a que solamente la deleción del brazo completo se relaciona con un pronóstico mejor. La codeleción 1p/19q, cuando está presente, es un acontecimiento precoz en la génesis del glioma y se ve en la mayoría de las células tumorales, incluso en aquéllas de aspecto astrocitario de los oligoastrocitomas; sin embargo, es mucho más frecuente en los tumores con morfología clásica oligodendroglial18,19,20.

 
Recomendación
Se debe determinar la codeleccion de 1p/19q en todos los tumores de origen oligodendroglial ya sea en el momento del diagnóstico o en la recidiva.  

 

 

MUTACIÓN IDH1/2
En gliomas difusos grado II y III, se han detectado recientemente mutaciones en el gen de la isocitrato dehidrogenasa dependiente de NADP citosólico (IDH1), siendo la incidencia descrita de este hecho del 50-80% en los astrocitomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitomas y GBM secundarios, mientras que es muy rara en los GBM primarios, astrocitomas pilocíticos, tumores ependimarios u otros. Posteriormente se han descrito las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP mitocondrial en alrededor del 3% de los gliomas (IDH2)21.

El gen IDH1, localizado en el cromosoma 2q33, codifica una enzima que cataliza la carboxilación oxidativa de isocitrato a alfa- ketoglutarato, lo que resulta en la reducción de NADP a NADPH. En el cromosoma 15q26, IDH2 produce una enzima que juega el mismo papel en la mitocondria22. La mutación IDH1/2 puede descender la cantidad de NADPH necesario para la protección celular contra el estrés oxidativo y producir una disminución en alfa-ketoglutarato que degrada HIF-1-alfa, promotor del crecimiento tumoral y la angiogénesis23,24. Pero, a pesar de su potencial tumorigénico, mutaciones en IDH1 / 2 están asociadas con la edad del paciente joven, GBM secundario y mayor supervivencia global25.

Las mutaciones de IDH1 son heterocigotas, de origen somático y afectan al codón 132 en la gran mayoría de los casos. El desarrollo de un anticuerpo muy específico de la mutación IDH1 R132H (clon H09), útil para el tejido incluido en parafina, permite fácil y rutinariamente el estudio de la mutación26. El conocimiento del estatus del IDH1 es de gran valor diagnóstico y tiene, además, relevancia clínica.

En cuanto a lo primero, su utilidad es máxima en el diagnóstico diferencial de oligodendrogliomas con otros tumores de rasgos histológicos parecidos de tipo neuronal o ependimario, en la distinción de gliosis reactivas o en discernir infiltración neoplásica sutil en muestras con tejido escaso. Mutaciones IDH1 parecen encontrarse casi exclusivamente en gliomas grado II y III y en GBMs secundarios que surgen de ellos. Más del 80% de GBMs secundarios poseen una mutación IDH1. También muestran altas frecuencias de mutación IDH1 gliomas anaplásicos (astrocitoma anaplásico: 69,2% y oligodendroglioma anaplásico: 86,1%). En contraste, las mutaciones IDH1 y IDH2 rara vez se detectan en GBMs primarios, con una frecuencia de 3-7%27,28.

Desde el punto de vista clínico, en varias series grandes se estudiaron el estado de la mutación IDH1 en astrocitomas grado III y GBM, y comprobaron que la presencia o no de la mutación tiene valor pronóstico. En estas series, estos tumores se clasifican de mejor a peor pronóstico de la siguiente forma: astrocitoma grado III con mutación, GBM con mutación, astrocitoma grado III sin mutación y GBM sin mutación. Un estudio reciente evidencia el valor pronóstico para la supervivencia global de los pacientes con mutación IDH1/229. La nueva clasificación de la OMS tiene en cuenta la presencia de este marcador molecular en todos los tumores astrocitarios y oligodendrogliales ya que separan grupos de pronóstico muy diferenciado30,31.

 
Recomendación
Las mutaciones en IDH-1/IDH-2 están presentes en gliomas II y III y en glioblastomas secundarios, pero no en los primarios. Se debe emplear como marcador disgnóstico y como marcador de buen pronóstico de los pacientes con tumores astrocitarios u oligodendrogliales.

 

 

BIOMARCADORES RECOMENDABLES

METILACIÓN DE MGMT

El gen que codifica la metilguanidina-ADN metiltransferasa (MGMT), localizado en 10q26, es uno de los marcadores moleculares más estudiados en  neurooncología en la última década, por la asociación entre la hipermetilación del promotor MGMT y la respuesta a los agentes alquilantes32.

La frecuencia publicada de esta hipermetilación en gliomas varía ampliamente desde el 35-73% en los glioblastomas, siendo de alrededor del 40% en los primarios y de hasta el 70% en los secundarios, del 50-84% en los astrocitomas difusos de grado III y el 43-93% en los astrocitomas difusos de grado II33,34,35.

El amplio rango de estos resultados se debe, en parte, a los grandes desafíos técnicos que exige esta determinación. Los métodos para el análisis de MGMT son muchos, y algunos requieren gran tecnología y experiencia, lo que ha dado lugar repetidamente a resultados divergentes en diferentes laboratorios para el mismo tumor, así como a una gran dificultad en evaluar las tasas de concordancia entre laboratorios. Para evitar dudas acerca de la calidad de  los test de MGMT se requiere una estandarización metodológica a nivel general36.

El estado de MGMT puede ser probado por reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS - PCR), que se basa en la conversión de bisulfito de las citosinas no metiladas en uracilos, esta técnica se puede realizar en parafina y permite la cuantificación con un alto rendimiento37. También han surgido otras técnicas, incluyendo la metilación específica de pirosecuenciación38 y la MLPA especifica de metilacion39. Desgraciadamente la técnica más sencilla, la inmunohistoquímica, tiene un valor muy  controvertido40.

La metilación de MGMT aumenta la sensibilidad a uno de los agentes alquilantes más utilizados para GBM, la temozolomida (TMZ), que daña el ADN por metilación de la posición O - 6 de la guanina. La relación entre MGMT y TMZ fue revelado por un estudio prospectivo como un factor predictivo fuerte e independiente para los pacientes con GBM41. Estudios posteriores confirmaron que el promotor MGMT hipermetilado también puede ser un factor pronóstico para los pacientes con GBM, incluyendo pacientes de edad avanzada42,43,44.

Las más importantes series clínicas estudiadas en la pasada década han mostrado que los pacientes con GBM e hipermetilación del promotor MGMT muestran índices de supervivencia del 49 y el 14% a los dos y cinco años, respectivamente, cuando se han utilizado tratamientos concomitantes y adyuvantes con temozolomida y radioterapia. El 24 y el 5% de pacientes tenían supervivencias de dos y cinco años si se trataban sólo con radioterapia. Por otra parte, los pacientes con GBM sin hipermetilación de MGMT tuvieron porcentajes del 15 y el 8% de supervivencia a los dos y cinco años, respectivamente, tras recibir radio y quimioterapia combinadas, y sólo del 2 y el 0% si se trataban exclusivamente con radioterapia45,46,47.

Muchos de estos estudios han confirmado la observación de que la hipermetilación de MGMT es uno de los factores pronósticos más importantes para pacientes con GBM, como potente predictor de la respuesta al tratamiento con agentes alquilantes. Sin embargo, su papel en el manejo del paciente es más dudoso, dado que la temozolomida es un fármaco oral bien tolerado del que se benefician incluso los pacientes afectos de GBM sin metilación, hecho que condiciona que la mayoría de los neurooncólogos, en ausencia de otras alternativas, opten por tratar a sus pacientes con este fármaco, al margen del estatus del MGMT48.

 
Recomendación
La ausencia de alternativa terapéutica y las dificultades de reproductibilidad de resultados han impedido su generalización como procedimiento diagnostico limitándose su utilidad a la estratificación en los ensayos clínicos.

 


BIOMARCADORES EN INVESTIGACIÓN

PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD 10q

La pérdida de heterocigosidad 10q es la alteración genética encontrada con más frecuencia en los pacientes con glioblastomas, tanto primarios como secundarios, estando presente en un 60 a 80% de los casos. Por otra parte la pérdida de heterocigosidad 10p o la pérdida completa del cromosoma 10 son alteraciones que se ven más típicamente en los glioblastomas primarios49.

Se han identificado tres locus que se ven implicados con frecuencia en las delecciones, 10p 14-p15, 10q23-24 (PTEN) y 10q25-pter lo que sugiere la existencia de varios genes supresores de tumores involucrados en la patogénesis de los gliomas. La pérdida de heterocigosidad 10q25-pter se ha asociado a la transición histológica de los gliomas de bajo grado y astrocitomas anaplásicos a glioblastoma. Esta alteración es frecuente en los dos tipos de glioblastoma por lo que los genes asociados a este locus parece que están envueltos en la patogénesis de ambos tipos de tumor. Se han descrito diversos genes supresores de tumores en este locus, pero su papel permanece por aclarar ya que las mutaciones de estos genes han sido detectadas raras veces en los glioblastomas 50,51.

La pérdida de heterocigosidad 10q típicamente coexiste con otras alteraciones genéticas del glioblastoma como las mutaciones de TP53 o PTEN o la amplificación de EGFR. Esta observación sugiere que para el desarrollo de un glioblastoma hace falta la pérdida de heterocigosidad 10q más una o más alteraciones genéticas. En el desarrollo del glioblastoma secundario la pérdida de heterocigosidad 10q ocurre de forma tardía, siendo la primera alteración las mutaciones de TP53. En el glioblastoma primario la secuencia de alteraciones genéticas es desconocida50.

La pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 10q se ha asociado con una menor supervivencia de los pacientes con GBM52, y en un estudio de 25 casos de GBM en pacientes de la India, se observó con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada53. La pérdida de heterocigosidad puede por tanto tener implicaciones pronósticas, pero hasta la fecha no se han guiado las opciones de tratamiento.  

VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF)

Los tumores cerebrales se cuentan entre los más vascularizados del organismo por lo que en su crecimiento necesitan mantener una constante angiogénesis. El principal mediador de la angiogénesis en los glioblastomas es el VEGF que es inducido por la hipoxia a través de HIF-1 (factor inducible por la hipoxia). Este ligando tiene varios receptores a los que se puede unir y dos de ellos, el VEGFR-1 y el VEGFR-3, están sobreexpresados en las células endoteliales de astrocitomas, oligodendrogliomas anaplásicos y ependimomas. Al ser más frecuente la necrosis en los glioblastomas primarios, estos presentan mayores niveles de HIF-1 y por tanto de VEGF54.

El PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) es un dímero constituido por dos cadenas A y B que es capaz de unirse a dos receptores celulares de superficie, PDGFR-Alfa y el PDGFR-Beta, que tienen actividad tirosina quinasa. La sobreexpresión de PDGFR-Alfa se encuentra en tumores de alto y bajo grado y está relacionada con la proliferación celular, tanto en estadios tempranos como avanzados, en cambio, la amplificación de este gen es infrecuente. Algunos hallazgos sugieren que la amplificación y sobreexpresión de PDGFR-Alfa es más frecuente en los glioblastomas secundarios54.

Por tanto, podemos decir que la neovascularización es un sello neuropatológico en los gliomas de alto grado y que los factores angiogénicos puede desempeñar un papel importante en la progresión del tumor maligno. VEGF se considera que es el factor determinante de la angiogénesis y se ha identificado en 64,1% GBMs, existiendo una fuerte correlación entre la expresión de VEGF y la supervivencia , indicándo que el VEGF es un posible factor pronóstico en pacientes con gliomas54.
 

Alteraciones de la vía TP53/MDM2/p14ARF

MUTACIONES EN EL GEN TP 53

Las alteraciones de la vía TP53/MDM2/p14ARF juegan un papel muy importante en el desarrollo de los astrocitomas y en los glioblastomas secundarios. TP53 o gen p53 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43,7 kDa55

Mutaciones en el gen TP53 se han implicado en la progresión de gliomas de bajo grado a glioblastoma. Es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en la apoptosis y el control del ciclo celular. Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación56.

El gen TP53 codifica una proteína p53 que interviene en diferentes procesos celulares entre los que se incluyen el ciclo celular, la respuesta de las células al daño en el DNA, la apoptosis, la diferenciación celular y la neoangiogénesis. La acción de p53 es como factor de transcripción, uniéndose a los promotores de los genes implicados. En condiciones normales p53 está unido y secuestrado por MDM2 impidiéndose la actividad transcripcional. Si aparece daño en el DNA y se libera p53 de MDM2 , actuando como factor de transcripción promueve la transcripción de otros genes implicados en reparación de DNA y/o apoptosis. Si P53 no está dañado se repara el DNA si es posible, en caso contrario la célula entra en apoptosis. Si existen mutaciones de p53 los daños del DNA no pueden ser reparados provocándose un aumento de división celular y una disminución de la apoptosis. La MDM2 se une a p53 mutada o sin y su producción es inducida por p53 nativa, existiendo de esta forma un bucle de autorregulación de la cantidad de ambas. Otra proteína p14arf es capaz de actuar como represor de MDM2 cuando no está unido a p53, por lo que, si esta proteína se altera, se producirá más MDM2, que secuestrara más p53, siendo menor la reparación del DNA57,58.

Las mutaciones de TP53 aparecen en menos del 10% de los glioblastomas primarios y por el contrario están presentes en más del 65% de los glioblastomas secundarios, soliendo estarlo desde la primera biopsia, ya que hasta dos terceras partes de los gliomas de bajo grado y astrocitomas anaplásicos precursores también las presentan. La proteína codificada por este gen se observa acumulada con más frecuencia que las mutaciones, de forma que en los glioblastomas secundarios se objetiva en más del 90% de los casos y en los secundarios en menos del 30%. Además se ha observado en algunos estudios que la acumulación de la proteína codificada por este gen aumenta de la primera biopsia a los tumores recidivados59.

En los glioblastomas secundarios el 57% de las mutaciones se localizan en los codones 248 y 273 sin embargo en los glioblastomas primarios las mutaciones se distribuyen de una manera más  homogénea por todos los exones y sólo un 17% ocurren en los codones 248 y 273. Además, la mutación más frecuente de TP53,  la transiciones G:C → A:T en las islas CpG, que se creen resultan de la desaminación de 5-meC, son más frecuentes también en los glioblastomas secundarios. Un 10% de los glioblastomas presentan amplificación de MDM2 y parece ser que este fenómeno ocurre en glioblastomas primarios que no presentan mutación en p53, siendo excepcional en los glioblastomas secundarios60.

La relevancia de p53 para el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con glioma de alto grado se ha mantenido controvertido. Algunos estudios han demostrado que el estado de p53, ya sea mediante la expresión o el análisis de la mutación, se correlaciona con los resultados pronósticos61,62, mientras que otros han demostrado un impacto pronóstico en gliomas anaplásicos y GBM63,64.
 

Alteraciones de la vía EGFR/PTEN/Akt/mTOR

La vía EGFR/PTEN/Akt/mTOR es la vía clave en el desarrollo de los glioblastomas primarios. La activación de EGFR por factores de crecimiento extracelulares hace que se reclute PI3K en la membrana celular que a través de una fosforilación, activa moléculas efectoras como AKT y mTOR, lo que finalmente ocasiona proliferación celular y aumento de la supervivencia celular por inhibición de la apoptosis. La regulación de esta vía se debe en parte a PTEN que bloquea la activación de AKT.

MUTACIÓN EGFR
La activación de EGFR, miembro de la familia de receptores tirosincinasas codificado en el cromosoma 7p, es el primer paso en la cascada de señalización, promueve la división y migración celular, y bloquea la apoptosis. Su amplificación/sobreexpresión o mutación es un marcador de muchos GBM, específicamente del tipo primario, que es el más frecuente65.

El EGFR se involucra en la proliferación celular y esta amplificado en un 40% o sobreexpresado en un 60% de los glioblastomas primarios mientras que esto solo ocurre en un 10% de los glioblastomas secundarios. Todos los glioblastomas que presentan amplificación de EGFR demuestran sobreexpresión de ésta, mientras que sólo el 70 al 90% de los pacientes con sobreexpresión demuestran amplificación. La amplificación de EGFR se suele acompañar de la delección del cromosoma 10, sin embargo es excepcional que un glioblastoma con amplificación de EGFR muestre mutaciones del gen supresor de tumores TP53 como si fueran eventos genéticamente excluyentes en la génesis del glioblastoma66,67. La sobreexpresión génica de EGFR puede deberse, entre otros factores a una amplificación en tándem que da lugar a diferentes variantes de la proteína. La más frecuente es la variante EGFRvIII que provoca la síntesis de un receptor truncado y activado independientemente del ligando por lo que la célula se divide de forma incontrolada68.

Generalmente se considera marcador diagnóstico, determinándose mediante hibridación in situ fluorescente (FISH), resultando de gran ayuda como marcador diagnóstico, sobre todo en situaciones en las que el tejido recibido es escaso o poco representativo y los criterios histológicos insuficientes para establecer el diagnóstico de un tumor de grado IV. Asimismo, puede ser fundamental en el ocasionalmente difícil diagnóstico diferencial entre oligodendroglioma de alto grado de malignidad y GBM de células pequeñas69,70.

Como marcador pronostico los datos son variados. La amplificación de EGFR y EGFRvIII se ha asociado con alto grado de malignidad y puede proporcionar información pronóstica en algunos estudios, por ejemplo, EGFRvIII ha sido notificado como un indicador de mal pronóstico en GBM y astrocitoma anaplasico71,72, y también la mala respuesta a la radiacióny a la quimioterapia73. Por el contrario, otros estudios han informado de que estas anormalidades carecen de cualquier asociación con la supervivencia en GBM74,75, o que la amplificación de EGFR puede conferir una mejor supervivencia en pacientes ancianos76.
 

MUTACIÓN PTEN

El gen de PTEN se localiza en 10q23, actúa como un gen supresor tumoral, formando parte de una vía de señalización de muerte celular programada. Su defosforilación lleva a la inhibición de la vía AKT, poderosa vía prooncogénica en muchos cánceres, incluidos gliomas. La inactivación de PTEN por mutación o deleción es un rasgo común en gliomas de alto grado; entre el 15-40% de los GBM primarios y más del 80% del global de los GBM tienen pérdida de heterocigosidad en 10q, incluyendo 10q23. En el caso de la variante GBM de células pequeñas, la pérdida de 10q es casi universal, lo que lo convierte en un marcador diagnóstico muy útil, sobre todo combinado con EGFR y el estudio del estado 1p/ 19q. La mutación de PTEN no se observa en astrocitomas de bajo grado y se considera que ocurre casi de forma exclusiva en los glioblastomas primarios siendo muy rara (4%) en los secundarios, de hecho las mutaciones de PTEN y TP53 parecen excluyentes en los glioblastomas. En los GBM pediátricos, la deleción de PTEN es el único marcador conocido y, como variante independiente, se asocia a menor supervivencia, por lo que adquiere potencial de marcador pronóstico en este grupo de enfermos, mientras que en adultos no añade información acerca del pronóstico, estando en estudio su papel como biomarcador predictivo de respuesta a tratamientos específicos77,78,79.

Alteraciones de la vía p16INK4a/RB1

Las alteraciones de la vía p16INK4a/RB1 son importantes tanto en el desarrollo de glioblastomas primarios como secundarios. La proteína codificada por el gen del retinoblastoma (RB1) controla la transición de la fase G1 a la de síntesis en el ciclo celular. Cuando rb1 no está fosforilada secuestra a E2F que es el factor de transcripción que activa los genes implicados en esta transición de G1 a S. La fosforilación de rb1 se produce por la CDK4 (ciclina dependiente de quinasa 4) y la proteína que inhibe esta CDK4 es la p16INK4a que es codificada por el gen CDKN2A. La función anormal de rb1 puede ser por tanto resultado de la expresión alterada de los genes de RB1, la p16INK4a o CDK4. Si se amplifica CDK4 o se pierde expresión de p16INK4a por pérdida en homocigosis, se provocara una fosforilación continuada de rb1 que no podrá secuestrar a E2F, por lo que la división celular estará continuamente activada. Las alteraciones en esta vía son frecuentes en los glioblastomas primarios y secundarios siendo su frecuencia 50% y 39% respectivamente80.

Las delecciones homocigotas de p16INK4a son más frecuentes en los glioblastomas primarios aunque no hay diferencia entre primario y secundario cuando las alteraciones  en este gen se deben a metilación del promotor.  Las conclusiones sobre el valor predictivo de la supresión homocigota de p16INK4a  han sido inconsistentes80,81.

Las deleciones o mutaciones del gen Rb se producen en 40% de los casos de GBM secundarias81. La metilación del promotor del gen RB1 es significativamente más frecuente en los glioblastomas secundarios (43%) que en los primarios (14%). La metilación de RB1 no se ha detectado en gliomas de bajo grado ni astrocitomas anaplásicos por lo que se considera un evento tardío en la progresión de los astrocitomas82.

La pérdida de P16 también ha sido reportada en el 20% -57% de los casos de GBM80.

Aproximadamente el 95% de los gliomas que tienen deleción de CDKN2A homocigota en el 20% de las células tumorales, corresponde histológicamente a astrocitomas de grado III o IV. Aproximadamente dos tercios de los gliomas de alto grado tienen deleciones hetero u homocigotas detectables por FISH. En oligodendrogliomas, este hallazgo se asocia con una disminución de los períodos libres, interrecurrencias y progresión a la anaplasia. En gliomas difusos, como grupo, se asocia con supervivencia más corta, aunque no parece tener valor como factor pronóstico independiente83,84.

La interrupción de la vía p16INK4a/RB1, pérdida de CDKN2A, en algunos trabajos se ha asociado con menor supervivencia como por ejemplo en astrocitomas anaplásicos85,86. Por el contrario, p16 parece estar asociada con una mejor supervivencia en pacientes tratados con quimioterapia y radiación en otros estudios87

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