Tumores del Sistema Nervioso Central

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

Esta sección está supervisada por el grupo de expertos de Oncobyg. La información recogida en esta web refleja únicamente la opinión del grupo de expertos de Oncobyg, y sus recomendaciones no pretenden sustituir a las directrices de consensos de sociedades médicas o de las guías de tratamiento oncológico vigentes en la actualidad.

Tumores del Sistema Nervioso Central | seleccione biomarcador Descargar guía biomarcadores

Rutinarios
1p/19q
IDH1/2
Recomendable
MGMT
Investigación
10q
VEGFR
p53
EGFR
PTEN
p16INK4a/RB1
Ver laboratorios que utilizan estas técnicas

MGMT

El gen que codifica la metilguanidina-ADN metiltransferasa (MGMT), localizado en 10q26, es uno de los marcadores moleculares más estudiados en  neurooncología en la última década, por la asociación entre la hipermetilación del promotor MGMT y la respuesta a los agentes alquilantes32.

La frecuencia publicada de esta hipermetilación en gliomas varía ampliamente desde el 35-73% en los glioblastomas, siendo de alrededor del 40% en los primarios y de hasta el 70% en los secundarios, del 50-84% en los astrocitomas difusos de grado III y el 43-93% en los astrocitomas difusos de grado II33,34,35.

El amplio rango de estos resultados se debe, en parte, a los grandes desafíos técnicos que exige esta determinación. Los métodos para el análisis de MGMT son muchos, y algunos requieren gran tecnología y experiencia, lo que ha dado lugar repetidamente a resultados divergentes en diferentes laboratorios para el mismo tumor, así como a una gran dificultad en evaluar las tasas de concordancia entre laboratorios. Para evitar dudas acerca de la calidad de  los test de MGMT se requiere una estandarización metodológica a nivel general36.

El estado de MGMT puede ser probado por reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS - PCR), que se basa en la conversión de bisulfito de las citosinas no metiladas en uracilos, esta técnica se puede realizar en parafina y permite la cuantificación con un alto rendimiento37. También han surgido otras técnicas, incluyendo la metilación específica de pirosecuenciación38 y la MLPA especifica de metilacion39. Desgraciadamente la técnica más sencilla, la inmunohistoquímica, tiene un valor muy  controvertido40.

La metilación de MGMT aumenta la sensibilidad a uno de los agentes alquilantes más utilizados para GBM, la temozolomida (TMZ), que daña el ADN por metilación de la posición O - 6 de la guanina. La relación entre MGMT y TMZ fue revelado por un estudio prospectivo como un factor predictivo fuerte e independiente para los pacientes con GBM41. Estudios posteriores confirmaron que el promotor MGMT hipermetilado también puede ser un factor pronóstico para los pacientes con GBM, incluyendo pacientes de edad avanzada42,43,44.

Las más importantes series clínicas estudiadas en la pasada década han mostrado que los pacientes con GBM e hipermetilación del promotor MGMT muestran índices de supervivencia del 49 y el 14% a los dos y cinco años, respectivamente, cuando se han utilizado tratamientos concomitantes y adyuvantes con temozolomida y radioterapia. El 24 y el 5% de pacientes tenían supervivencias de dos y cinco años si se trataban sólo con radioterapia. Por otra parte, los pacientes con GBM sin hipermetilación de MGMT tuvieron porcentajes del 15 y el 8% de supervivencia a los dos y cinco años, respectivamente, tras recibir radio y quimioterapia combinadas, y sólo del 2 y el 0% si se trataban exclusivamente con radioterapia45,46,47.

Muchos de estos estudios han confirmado la observación de que la hipermetilación de MGMT es uno de los factores pronósticos más importantes para pacientes con GBM, como potente predictor de la respuesta al tratamiento con agentes alquilantes. Sin embargo, su papel en el manejo del paciente es más dudoso, dado que la temozolomida es un fármaco oral bien tolerado del que se benefician incluso los pacientes afectos de GBM sin metilación, hecho que condiciona que la mayoría de los neurooncólogos, en ausencia de otras alternativas, opten por tratar a sus pacientes con este fármaco, al margen del estatus del MGMT48.

 
Recomendación
La ausencia de alternativa terapéutica y las dificultades de reproductibilidad de resultados han impedido su generalización como procedimiento diagnostico limitándose su utilidad a la estratificación en los ensayos clínicos.

 

Referencias bibliográficas.

32. Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB, Herman JG. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med 2000; 343: 1350–4. 

33. Von Deimling A, Korshunov A, Hartmann C. The next generation of glioma biomarkers: MGMT methylation, BRAF fusions and IDH1 mutations. Brain Pathol 2011; 21: 74–87. 

34. Jansen M, Yip S, Louis DN. Molecular pathology in adult gliomas: diagnostic, prognostic, and predictive markers. Lancet Neurol 2010; 9: 717-26. 

35. Weller M, Stupp R, Reifenberger G, Brandes AA, van den Bent MJ, Wick W, Hegi ME. MGMT promoter methylation in malignant gliomas: ready for personalized medicine? Nat Rev Neurol 2010; 6: 39–51. 

36. Karayan-Tapon L, Quillien V, Guilhot J, Wager M, Fromont G, Saikali S, Etcheverry A, Hamlat A, Loussouarn D, Campion L, Campone M, Vallette FM, Gratas- Rabbia-Re C. Prognostic value of O6-methylguanine- DNA methyltransferase status in glioblastoma patients, assessed by five different methods. J Neurooncol 2010; 97: 311–22. 

37. Herman JG, Graff JR, Myohanen S, Nelkin BD, Baylin SB. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 9821–6. 

38. Mikeska T, Bock C, El-Maarri O, Hubner A, Ehrentraut D, Schramm J, Felsberg J, Kahl P, Buttner R, Pietsch T, Waha A. Optimization of quantitative MGMT promoter methylation analysis using pyrosequencing and combined bisulfite restriction analysis. J Mol Diagn 2007; 9: 368–81. 

39. Jeuken JW, Cornelissen SJ, Vriezen M, Dekkers MM, Errami A, Sijben A, Boots-Sprenger SH, Wesseling P. MS-MLPA: an attractive alternative laboratory assay for robust, reliable, and semiquantitative detection of MGMT promoter hypermethylation in gliomas. Lab Invest 2007; 87: 1055–65. 

40. Preusser M, Charles Janzer R, Felsberg J, Reifenberger G, Hamou MF, Diserens AC, Stupp R, Gorlia T, Marosi C, Heinzl H, Hainfellner JA, Hegi M. Anti-O6- methylguanine-methyltransferase (MGMT) immunohistochemistry in glioblastoma multiforme: observer variability and lack of association with patient survival impede its use as clinical biomarker. Brain Pathol 2008; 18: 520–32. 

41. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987–96. 

42. Gorlia T, van den Bent MJ, Hegi ME, Mirimanoff RO, Weller M, Cairncross JG, Eisenhauer E, Belanger K, Brandes AA, Allgeier A, Lacombe D, Stupp R. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3. Lancet Oncol 2008; 9: 29–33. 

43. Rivera AL, Pelloski CE, Gilbert MR, Colman H, De La Cruz C, Sulman EP, Bekele BN, Aldape KD. MGMT promoter methylation is predictive of response to radiotherapy and prognostic in the absence of adjuvant alkylating chemotherapy for glioblastoma. Neuro Oncol 2010; 12: 116–21. 

44. Minniti G, Salvati M, Arcella A, Buttarelli F, D’Elia A, Lanzetta G, Esposito V, Scarpino S, Maurizi Enrici R, Giangaspero F. Correlation between O6-methylguanine-DNA methyltransferase and survival in elderly patients with glioblastoma treated with radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide. J Neurooncol 2011; 102: 311–16. 

45. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997–1003. 

46. Riemenschneider MJ, Hegi ME, Reifenberger G. MGMT promoter methylation in malignant gliomas. Target Oncol 2010; 5: 161–5. 

47. Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK, Wen PY, Olson JJ. Exciting New advances in neuro-oncology. The avenue to a cure for malignant glioma. CA Cancer J Clin 2010; 60: 166-93. 

48. Horbinski C, Miller CR, Perry A. Gone FISHing: clinic lessons learned in brain tumor molecular diagnostics over the last decade. Brain Pathol 2011; 21: 57-7.