Tumores del Sistema Nervioso Central

Alfonso Berrocal

Doctor en medicina. Servicio de Oncología Médica
Hospital General de Valencia

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Rutinarios
1p/19q
IDH1/2
Recomendable
MGMT
Investigación
10q
VEGFR
p53
EGFR
PTEN
p16INK4a/RB1

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Mutación IDH1/2


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IDH1/2

MUTACIÓN IDH1/2
En gliomas difusos grado II y III, se han detectado recientemente mutaciones en el gen de la isocitrato dehidrogenasa dependiente de NADP citosólico (IDH1), siendo la incidencia descrita de este hecho del 50-80% en los astrocitomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitomas y GBM secundarios, mientras que es muy rara en los GBM primarios, astrocitomas pilocíticos, tumores ependimarios u otros. Posteriormente se han descrito las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP mitocondrial en alrededor del 3% de los gliomas (IDH2)21.

El gen IDH1, localizado en el cromosoma 2q33, codifica una enzima que cataliza la carboxilación oxidativa de isocitrato a alfa- ketoglutarato, lo que resulta en la reducción de NADP a NADPH. En el cromosoma 15q26, IDH2 produce una enzima que juega el mismo papel en la mitocondria22. La mutación IDH1/2 puede descender la cantidad de NADPH necesario para la protección celular contra el estrés oxidativo y producir una disminución en alfa-ketoglutarato que degrada HIF-1-alfa, promotor del crecimiento tumoral y la angiogénesis23,24. Pero, a pesar de su potencial tumorigénico, mutaciones en IDH1 / 2 están asociadas con la edad del paciente joven, GBM secundario y mayor supervivencia global25.

Las mutaciones de IDH1 son heterocigotas, de origen somático y afectan al codón 132 en la gran mayoría de los casos. El desarrollo de un anticuerpo muy específico de la mutación IDH1 R132H (clon H09), útil para el tejido incluido en parafina, permite fácil y rutinariamente el estudio de la mutación26. El conocimiento del estatus del IDH1 es de gran valor diagnóstico y tiene, además, relevancia clínica.

En cuanto a lo primero, su utilidad es máxima en el diagnóstico diferencial de oligodendrogliomas con otros tumores de rasgos histológicos parecidos de tipo neuronal o ependimario, en la distinción de gliosis reactivas o en discernir infiltración neoplásica sutil en muestras con tejido escaso. Mutaciones IDH1 parecen encontrarse casi exclusivamente en gliomas grado II y III y en GBMs secundarios que surgen de ellos. Más del 80% de GBMs secundarios poseen una mutación IDH1. También muestran altas frecuencias de mutación IDH1 gliomas anaplásicos (astrocitoma anaplásico: 69,2% y oligodendroglioma anaplásico: 86,1%). En contraste, las mutaciones IDH1 y IDH2 rara vez se detectan en GBMs primarios, con una frecuencia de 3-7%27,28.

Desde el punto de vista clínico, en varias series grandes se estudiaron el estado de la mutación IDH1 en astrocitomas grado III y GBM, y comprobaron que la presencia o no de la mutación tiene valor pronóstico. En estas series, estos tumores se clasifican de mejor a peor pronóstico de la siguiente forma: astrocitoma grado III con mutación, GBM con mutación, astrocitoma grado III sin mutación y GBM sin mutación. Un estudio reciente evidencia el valor pronóstico para la supervivencia global de los pacientes con mutación IDH1/229. La nueva clasificación de la OMS tiene en cuenta la presencia de este marcador molecular en todos los tumores astrocitarios y oligodendrogliales ya que separan grupos de pronóstico muy diferenciado30,31.

 
Recomendación
Las mutaciones en IDH-1/IDH-2 están presentes en gliomas II y III y en glioblastomas secundarios, pero no en los primarios. Se debe emplear como marcador disgnóstico y como marcador de buen pronóstico de los pacientes con tumores astrocitarios u oligodendrogliales.

 

 

Referencias bibliográficas.

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25. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, Mankoo P, Carter H, Siu IM, Gallia GL, Olivi A, McLendon R, Rasheed BA, Keir S, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Busam DA, TekleabH, Diaz LA Jr, Hartigan J, Smith DR, Strausberg RL, Marie SK, Shinjo SM, Yan H, Riggins GJ, Bigner DD, Karchin R, Papadopoulos N, Parmigiani G, Vogelstein B, Velculescu VE, Kinzler KW. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008; 321: 1807–12.

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28. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, Kos I, Batinic-Haberle I, Jones S, Riggins GJ, Friedman H, Friedman A, Reardon D, Herndon J, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Bigner DD. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009; 360: 765–73. 

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