Situación actual de la farmacogénetica en españa.

Francisco Barros. Jefe de Laboratorio en la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica.

A pesar de su aparente novedad, el término farmacogenética fue introducido hace décadas por el experto alemán Fiedrich Vogel, y sus bases teóricas fueron obra de él mismo y del norteamericano Motulsky en 1959. Actualmente, la EMEA define esta disciplina como la encargada de estudiar la variabilidad interindividual en la secuencia de ADN en respuesta a un fármaco.

Aunque son muchas sus posibles aplicaciones clínicas, las que han despertado más interés son, fundamentalmente, dos: la posibilidad que abre de aumentar la eficacia de los actuales tratamientos utilizados en enfermedades como el cáncer o la enfermedad de Alzheimer (donde actualmente las tasas de éxito no superan el 30%) y su capacidad para reducir los riesgos de las terapias que se utilizan en estos momentos (y que, en general, suponen unos riesgos para el ser humano mayores que los accidentes de coche).

Y es que el impacto de las reacciones adversas de los medicamentos es múltiple y muy significativo, reduciendo la esperanza de vida, elevando el número de complicaciones y aumentando sustancialmente los costes sociosanitarios. Las reacciones adversas suponen un gasto mínimo de 4 billones de dólares anuales al Sistema Sanitario de EE.UU sólo en costes por tratamiento directo (representan el 5% de las admisiones hospitalarias e incrementan la estancia hospitalaria en una media de 2 días, aumentando el coste en 2500 $ por paciente). Pero, además, los efectos secundarios son una de las principales causas directas de muerte en los Estados Unidos (la 4ª causa directa de muerte en EEUU, con aproximadamente 100,000 muertes /año). Estos efectos indeseados no son aceptables y son los que, en gran medida, hacen imparable la implantación y el futuro desarrollo de la Farmacogenética, puesto que se ha sugerido que esta disciplina permite reducir en un 10-20% de las reacciones adversas y se espera que contribuya a mejorar un 15-40% adicional.

Pasos a seguir
En los últimos años se ha conseguido hacer una correcta identificación de genes y variantes genéticas, se ha desarrollado un test genético para las variantes de ADN, se ha podido establecer una correlación entre el genotipo y el fenotipo y, ahora, llega el momento de la aplicación de la Farmacogenética en la práctica clínica. Sin embargo, para que esta aplicación sea una realidad, es preciso resolver una serie de problemas planteados, que están relacionados con el gran número de muestras que se prevén hacer, el escaso tiempo en el que se deben realizar los análisis y la determinación de la relación coste/beneficio de los procesos.

Algunos de estos inconvenientes se están superando ya; por ejemplo, el genotipado de polimorfismos es hoy rápido y muy seguro. Pero también se ha avanzado de forma significativa en la obtención e identificación de marcadores farmacogenéticos, que cada vez más se aproximan al perfil ideal. Actualmente, se considera que el marcador farmacogenético ideal es aquel que cuenta con las siguientes peculiaridades: especificidad, sensibilidad, sencillo a la hora de tipar, barato, que permita un análisis fácil y rápido y que sea clínicamente benigno.

A pesar de no encontrarse a la vanguardia mundial en la investigación farmacogenética, en España se cuenta actualmente con los conocimientos y los recursos suficientes como para hacer importantes avances en este ámbito. Son muchos los ejemplos de trabajos farmacogenéticos que se están realizando en estos momentos en España, y muchas técnicas se están utilizando de forma habitual. Es más, se ha objetivado un marcado incremento en el número de grupos de trabajo radicados en este país que están específicamente centrados en este ámbito de investigación y de aplicación clínica. Por otro lado, son ya muchos los fármacos aprobados en los últimos años en España incluyen, en su ficha técnica, una importante información farmacogenética que optimiza su manejo (como Herceptin®).

Progresos en Psiquiatría

Especialmente prolijas y sugerentes son las investigaciones farmacogenéticas que se están llevando a cabo en el campo de la Psiquiatría. Dada la alta prevalencia de alteraciones psiquiátricas en la actualidad y de los importantes y frecuentes efectos adversos que se derivan de los fármacos indicados para hacer frente a estos trastornos, la Farmacogenética ofrece importantes posibilidades de mejora.

Actualmente, el tratamiento farmacológico que se utiliza en Psiquiatría presenta, por norma general, una serie importante de limitaciones: los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso del tratamiento; el tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado (3-8 semanas), necesitándose continuos ajustes de la dosis; la selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo empírico; las dosis pueden variar considerablemente entre individuos; y no es posible una monitorización del fármaco.

Uno de los campos donde más se ha progresado en los últimos años ha sido en el estudio de las vías de metabolización de los fármacos, que determinan gran parte de las reacciones de los fármacos y que inciden en su distinta actividad en unos sujetos u otros. El sistema del citocromo P450 es el encargado de eliminar gran parte de los fármacos disponibles en este momento. El CYP450 consta de 57 genes y 33 pseudogenes, clasificados según identidad de secuencias en 18 familias y 42 subfamilias.

El CYP2D6 es uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre individuos a un mismo tratamiento. Esta enzima metaboliza muchos fármacos utilizados en Psiquiatría, documentándose una alta variabilidad entre individuos y poblaciones. En este sentido, se estima que entre el 7-10% de los europeos tienen una actividad del CYP2D6 reducida (metabolizadores lentos), lo que tiene importantes consecuencias en la prescripción de algunos fármacos (como los tricíclicos, que se metabolizan por el CYP2D6).

Lo que ya se asume por parte de la comunidad científica, o por lo menos así debe hacerlo, es que la Farmacogenética es útil en la práctica clínica. En cualquier caso, estos conocimientos son útiles si se conocen y aplican. Como principales beneficios potenciales, van a permitir la identificación (y prevención) de causas de interacciones medicamentosas, la identificación (y prevención) de causas de toxicidad, y la identificación (y prevención) de causas de fracaso terapéutico.

Sin embargo, para poder asegurar el cambio farmacogenético es necesaria la adaptación de estructuras, la formación y educación de profesionales, la toma de decisiones respecto a los fármacos candidatos a análisis farmacogenéticos, el desarrollo de estudios de coste –eficacia, la realización de controles de laboratorio por parte de laboratorios y especialistas, y la resolución de posibles problemas éticos y legales.