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A
Alelo de penetrancia completa - Full penetrance allele
Alelo que tiene una repercusión fenotípica en todos los individuos que son portadores de ese alelo.
Alelo de penetrancia incompleta (o reducida) - Incomplete (or reduced) penetrance allele
Alelo que no tiene una repercusión fenotípica en todos los individuos que son portadores, tan solo en una porción de ellos.
B
C
D
E
Expresividad variable - Variable expressivity
Variación de las manifestaciones clínicas (tipo y severidad) de un trastorno genético entre individuos afectados, incluso de la misma familia.
Síndrome de Treacher Collins como ejemplo de expresividad variable
Patrón de herencia: Autosómica dominante Gen: TCOF1 Locus: 5q32-q33.1
Manifestaciones clínicas principales:
Fisuras palpebrales en sentido oblicuo y hacia abajo
Coloboma palpebral
Ausencia parcial o total de pestañas en el párpado inferior
Hipoplasia malar
Paladar fisurado
Hipoplasia mandibular
Deformidades auriculares
Pérdida de audición
Posibles explicaciones para la expresividad variable:
Diferentes mutaciones en el mismo gen (heterogeneidad alélica)
Diferentes mutaciones en varios genes en diferentes locus (heterogeneidad genética)
Existencia de genes modificadores (otros genes que afectan a la expresión del gen de interés)
Factores medioambientales
Factores desconocidos
¿Cuál es la diferencia entre expresividad variable y penetrancia?
La expresividad variable se refiere a la diversidad de manifestaciones clínicas observadas en individuos que presentan un trastorno determinado. El término expresividad variable se aplica a los trastornos que siguen todos los patrones de herencia.
La penetrancia es la proporción de individuos con una mutación patológica que presentan manifestaciones clínicas del trastorno. El término penetrancia se aplica normalmente a los trastornos autosómicos dominantes.
¿De qué forma influye la expresividad variable en la penetrancia?
La penetrancia depende de las manifestaciones de la enfermedad que se utilizan para determinar si un individuo está afectado. Por ejemplo, se puede suponer que los individuos con manifestaciones leves de un trastorno autosómico dominante no están afectados, por lo que la penetrancia reducida del trastorno es aparente. Consideremos lo siguiente:
Se sabe que una paciente presenta una mutación en FBN1 causante del síndrome de Marfan porque tanto su padre como su hijo están afectados. Los resultados de la exploración física de esta paciente son normales y se cree que no presenta manifestaciones del síndrome de Marfan. Sin embargo, el ecocardiograma revela dilatación de la raíz aórtica, que es una manifestación clínica característica del síndrome de Marfan. Los estudios basados en los resultados de la exploración física y el ecocardiograma revelarán una penetrancia más alta del síndrome de Marfan que los estudios basados sólo en la exploración física.
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Penetrancia - Penetrance
Proporción de individuos que presentan una mutación causante de una patología determinada y muestran síntomas clínicos de esa patología. La mayoría de las veces este término se refiere a las patologías con herencia autosómica dominante.
¿Cuál es la diferencia entre penetrancia y expresividad variable?
La penetrancia es la proporción de individuos con una mutación patológica que presentan manifestaciones clínicas de la patología asociada a esa mutación. La expresividad variable se refiere al rango o espectro de manifestaciones clínicas observadas en individuos que presentan una patología determinada. El término expresividad variable se aplica a enfermedades con cualquier patrón de herencia.
¿De qué forma influye la expresividad variable en la penetrancia?
La penetrancia depende de las manifestaciones de enfermedad que se utilizan para determinar si un individuo está afectado. Por ejemplo, se puede suponer que los individuos con mínimas manifestaciones de una patología autosómica dominante no están afectados, por lo que la penetrancia reducida en este caso sería tan solo aparente. Consideremos lo siguiente:
Se sabe que una paciente presenta una mutación en FBN1, causante del síndrome de Marfan, porque tanto su padre como su hijo están afectados. Los resultados de la exploración física de esta paciente son normales, por lo que se deduce que la paciente no presenta manifestaciones del síndrome de Marfan, esto es una falta de penetrancia. Sin embargo, el ecocardiograma revela dilatación aórtica, que es una característica del síndrome de Marfan. La paciente realmente tiene manifestaciones del síndrome. Los resultados basados en la exploración física y en el ecocardiograma revelarán una penetrancia más alta del síndrome de Marfan que los estudios basados sólo en la exploración física.
Q
R
Repetición de trinucleótidos - Trinucleotide repeat
Secuencias de tres nucleótidos que se repiten varias veces en tándem en un mismo gen. La variación polimórfica normal en el número de repeticiones, que carece de significación clínica, ocurre normalmente entre los individuos. Los alelos anormalmente grandes se clasifican de menor a mayor tamaño en alelos mutables normales, alelos de penetrancia reducida y alelos de penetrancia completa, respectivamente.
La secuencia de un alelo que contiene cuatro repeticiones CAG tiene la estructura siguiente:
Un trinucleótido repetido con nueve repeticiones CCG tiene la estructura siguiente:
1. A diferencia de otros alelos que son estables de una generación a otra, los alelos que contienen repeticiones de trinucleótidos son inestables y dinámicos y pueden experimentar una expansión cuando son transmitidos de una generación a la siguiente. Las expansiones grandes del número de repeticiones pueden causar anomalías en la función y expresión de un gen. A continuación, se proporcionan algunos ejemplos de trastornos genéticos causados por expansiones de trinucleótidos repetidos:
2. Las expansiones causantes de enfermedad, pueden ser pequeñas (A) o grandes (B).
A) Distrofia muscular oculofaríngea
Tamaño de los alelos normales: 6 repeticiones GCG
Tamaño de los alelos de penetrancia completa: 8-13 repeticiones GCG.
B) Distrofia miotónica1
Tamaño de los alelos normales: <30 repeticiones CTG
Tamaño de los alelos de penetrancia completa: 80-2000 repeticiones CTG
3. En algunos trastornos causados por repetición de trinucleótidos, tales como el síndrome del cromosoma X frágil, existe un rango de repeticiones de alelos mutables normales que son inestables y tienden a expandirse cuando son transmitidos de una generación a la siguiente. Los individuos con alelos mutables normales no suelen resultar afectados.
Síndrome del cromosoma X frágil
Tamaño de los alelos normales: ≤58 repeticiones CGG
Tamaño de los alelos mutables normales: 59- ~ 200 repeticiones CGG
Tamaño de los alelos de penetrancia completa: <200 repeticiones CGG
En algunos trastornos causados por repetición de trinucleótidos, tales como la enfermedad de Huntington, existe un rango de alelos de penetrancia reducida (36-39 alelos), por lo que uno de estos alelos podría dar lugar a una enfermedad de comienzo muy tardío y a ninguna manifestación clínica de la enfermedad durante la vida del individuo.
Enfermedad de Huntington
Tamaño de los alelos normales: ≤26 repeticiones CAG
Tamaño de los alelos mutables normales: 27-35 repeticiones CAG
Tamaño de los alelos de penetrancia reducida: 36-39 repeticiones CAG
Tamaño de los alelos de penetrancia completa: ≥40 repeticiones CAG
