“Es muy importante seguir analizando desde diversas perspectivas dónde están las claves de la sensibilidad y resistencia de la inmunoterapia para identificar qué pacientes se beneficiarán de esta terapia y personalizar los tratamientos”

Entrevista a Iván Márquez, ganador ex aequo del III Premio de Investigación en Medicina Personalizada de Precisión

Iván Márquez1 ha sido uno de los ganadores ex aequo por trabajo “Intratumoral nanoplexed poly I:C BO-112 in combination with systemic anti-PD-1 for patients with anti-PD-1-refractory tumors” en el que se recogen los resultados del ensayo fase I de una terapia intratumoral diseñada para revertir la resistencia a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con cáncer.

1Coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red – Cáncer (CIBERONC).

¿Podría explicarnos brevemente en qué consiste su trabajo y cuáles son las principales conclusiones obtenidas?

El trabajo es la conclusión del ensayo fase I (es decir, su primera aplicación en personas) de la molécula BO-112. De forma simplificada, es una molécula que simula un virus. Cuando se administra directamente en el tumor mediante inyección produce a la vez una muerte de las células malignas y una activación del sistema inmune, ya que las células lo detectan como algo extraño. De esta forma esta activación inmunitaria es capaz de hacer que los tumores sean reconocidos también como algo extraño por nuestras defensas y ataque al tumor, incluso en lugares donde no se ha hecho una inyección.

En este ensayo clínico participaron 44 pacientes con distintos tumores en dos etapas: la primera, con 16 pacientes, evaluaba la actividad de BO-112 como agente único, buscando saber qué efectos secundarios puede producir y ver si había señales de actividad antitumoral y de activación inmune. Una vez que comprobamos que el fármaco se podía administrar de forma segura y que había señales de actividad antitumoral, pasamos a la siguiente etapa, en la que a 28 pacientes con tumores resistentes a inmunoterapia basada en anti PD-1 (la inmunoterapia más eficaz actualmente) se les inyectaba en sus tumores BO-112 manteniendo el anti PD-1 que no les había funcionado antes. Con ello pudimos ver que esta combinación era segura y que era capaz de revertir esta resistencia en 3 de los pacientes y al menos estabilizarla en 10 más. Estudiando las biopsias de tumores antes y después de la inyección, vimos que los que más beneficio tenían eran los que aumentaban la infiltración de linfocitos CD8 (una de las células inmune especializadas en atacar células tumorales) y que este beneficio estaba correlacionado con un aumento de expresión de genes relacionados con la inmunidad innata y adquirida.

¿Qué papel juega la inmunoterapia en el contexto de la Medicina Personalizada de Precisión?

La inmunoterapia basada en anticuerpos anti PD-1 y PD-L1 ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con cáncer, mejorando las expectativas de supervivencia de pacientes que antes no tenían opciones eficaces de tratamiento. Por desgracia, entre un 30 y un 50% de los pacientes no obtienen beneficio de estos tratamientos, sin saber claramente por qué. Si bien en algunos tumores, como el cáncer de pulmón, hay biomarcadores relativamente claros para saber quién se beneficia a priori de la inmunoterapia (por ejemplo la expresión en el tumor de PD-L1), en la mayoría de casos no es así y nos faltan biomarcadores claros que puedan decir qué pacientes tienen el mayor beneficio. Por ello es muy importante seguir analizando desde diversas perspectivas (la célula tumoral, el microambiente inmunitario, la vasculatura, la flora bacteriana conviviente, la genética del individuo, etc.) dónde están las claves de la sensibilidad y resistencia de la inmunoterapia. De esta forma podremos realmente personalizar y saber en un futuro con precisión a qué pacientes les beneficia la inmunoterapia y a cuáles no, para a su vez en estos segundos buscar los determinantes de resistencia y revertirlos.

¿De qué manera contribuye su estudio a promover y potenciar la Medicina Personalizada de Precisión?

Nuestro trabajo aborda el problema de los pacientes a los que no les funciona la inmunoterapia. Hemos observado varios fenómenos en este estudio que nos han permitido avanzar a otras fases de ensayos clínicos. Por ejemplo, parece que la fase de inyección con BO-112 puede merecer la pena hacerla al principio algo más intensa (administraciones una vez a la semana); que los pacientes que más beneficio a priori pueden obtener son los pacientes con melanoma (aunque se está investigando el papel en otro tumores); o que si conseguimos transformar un tumor "frio" (es decir un tumor invisible al sistema inmune) en uno "caliente" (detectable por nuestras defensas) se puede rescatar a algunos pacientes que no les estaba funcionando la inmunoterapia. El estudio de la expresión de los distintos genes relacionados con la inmunidad innata y adquirida que hemos realizado en este trabajo nos permitirá en un futuro conocer cuáles son los puntos estratégicos a estudiar en un futuro.

¿Qué retos existen para la traslación a la práctica clínica de las investigaciones en marcha?

Los resultados de este trabajo no nos permiten todavía trasladar a la práctica el uso de BO-112 pero nos han dejado claras dos cosas: que su administración es segura en términos de toxicidad; y que hay pacientes que podrían beneficiarse de la combinación con anti-PD-1 y BO-112 intratumoral. Como el número de pacientes era aún pequeño en este estudio, ya estamos trabajando en fases más avanzadas para caracterizar mejor quienes pueden beneficiarse más. Tan es así que hemos terminado ya el ensayo en fase II en pacientes con melanoma resistente a anti PD-1 y recientemente hemos comunicado resultados preliminares en el congreso de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). Los resultados preliminares, provenientes de varios centros en España y Francia y que esperemos comunicar de forma definitiva en este 2022, nos dicen que un 27% de estos pacientes ven reducidos de forma significativa sus tumores y un 38% adicional lo ven al menos estabilizado, lo cual añade evidencia al potencial terapéutico de BO-112. Una vez hemos finalizado este ensayo ya estamos pensando en el fase III (la etapa final de una investigación clínica), el cual comparará en un número mayor de pacientes esta estrategia frente a un tratamiento estándar para ver realmente su papel en este escenario.

¿Por qué cree que es importante la participación en iniciativas como esta?

En lo personal es un honor que la universidad en cuyo contexto trabajo (como médico en el Gregorio Marañón) te reconozca con un premio. Pero para mí es muchísimo más importante reconocer esto como un premio al trabajo de muchas personas, ya que BO-112 es fruto del esfuerzo de muchos investigadores e instituciones.

BO-112 surgió de las investigaciones de Damià Tormo y Marisol Soengas en el CNIO, que en 2009 publicaron las bases moleculares en modelos animales de melanoma del mecanismo de acción de una forma previa del compuesto. Los resultados de estos extraordinarios investigadores fueron tan interesantes que el propio Damià creo una empresa como spin-off del CNIO (Bioncotech) con lo que todo ello supone de riesgo y esfuerzo en un país que, por desgracia, apuesta menos por la I+D+i de lo que nos gustaría.

Posteriormente tomó el liderazgo de la empresa Marisol Quintero, llevándola a su consolidación y a la producción de lo que hoy es BO-112, el cual ya estaba listo para su uso experimental en personas. La empresa ha pasado a llamarse Highlight Therapeutics y antes del lanzamiento de la fase I, en colaboración con el CIMA de Navarra se desarrollaron experimentos por parte de Ángela Aznar bajo la dirección de Ignacio Melero que apuntaban al potencial como agente intratumoral de esta molécula y que fueron fundamentales para dar el salto a esta estrategia. Además, al otro lado del Atlántico, en el laboratorio de Toni Ribas, Anusha Kalbasi siguió profundizando en paralelo en los mecanismos de acción de BO-112, cuyos resultados fueron publicados de forma simultánea en la misma revista que nuestro trabajo, expandiendo las posibilidades futuras de BO-112.

Con todo ello, ha sido necesaria la participación de 6 hospitales españoles, con el co-liderazgo del Hospital Gregorio Marañón y la Clínica Universidad de Navarra, la financiación y promoción de Highlight Therapeutics y la monitorización de Pivotal, para finalizar esta primera fase. Todos estos centros y las empresas tienen a su lado equipos de personas que han dado lo mejor de ellos mismos para llevar a buen puerto este ensayo clínico.

Por último, y sin lugar a dudas lo más importante, ha sido imprescindible la participación generosa de 44 personas con cáncer, cuya situación personal estaba en un momento de máxima delicadeza debido a su enfermedad y a pesar de ello nos han cedido su tiempo, sus muestras y sus expectativas ante una situación desconocida (un nuevo fármaco) para poder seguir avanzando y quizá algún día poder beneficiar a otras personas. Esto lo hacen todos los días muchos pacientes en todo el mundo y les debemos este reconocimiento. Este premio en definitiva va por ellos y ellas.

¿Qué mensaje lanzaría a los futuros/as investigadores/as?

No son tiempos fáciles para las investigadoras e investigadores básicos españoles. La precariedad, la incertidumbre y la falta de reconocimiento social son la norma para gente con extraordinario talento y vocación que por muy poco está dando mucho. Mi agradecimiento como investigador clínico no va a cambiar ni mejorar vuestra situación, pero sí que me gustaría dejaros claro que vuestro esfuerzo, curiosidad y constancia son imprescindibles para sentar las bases de la innovación en salud. El viaje de BO-112 del laboratorio a la empresa y de ahí a la clínica es uno de muchos ejemplos de que al final merece la pena.

Adquirir la visión global de que las investigaciones de hoy pueden ser la solución para problemas futuros no depende de nosotros como individuos, sino de todos como sociedad y sobre todo de los gobiernos. Quiero pensar que España está cambiando en ese aspecto y que para las científicas y científicos españoles no sólo habrá agradecimientos sino hechos que mejoren vuestro trabajo en todos los sentidos. Al fin y al cabo, soy oncólogo y del Atleti: siempre optimista.



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