5ª Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada

- La incorporación de los arrays de CGH (también conocido como cariotipo molecular) está reemplazando al cariotipo convencional como técnica analítica para el estudio de la dotación cromosómica de una muestra biológica.
- Se recomienda la aplicación práctica de este nuevo recurso como herramienta de diagnóstico genético para el retraso mental idiopático y los síndromes polimalformativos.
- Se conocen aproximadamente alrededor de 100 síndromes genéticos (detectables tanto en la fase prenatal como postnatal) causados por una mutación

Madrid, 11 de febrero.- El desarrollo de nuevos métodos diagnósticos está permitiendo avances de gran relevancia en la detección de anomalías cromosómicas microscópicas y submicroscópicas, así como trastornos monogénicos. En muchas ocasiones, esto permite ofrecer a la persona una información precisa respecto a la etiología, el pronóstico, el riesgo de recurrencia y las opciones disponibles para actuar frente a tal hallazgo. En este sentido, el Consejo Genético desempeña un papel clave, facilitando la información completa y oportuna a personas en riesgo de padecer una enfermedad genética sobre las posibles implicaciones y complicaciones de ésta.

En el marco de la 5ª Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada, que organiza la Fundación Jiménez Díaz en Madrid, el Instituto Roche colabora  en la celebración hoy de un simposio en el que se profundizará sobre la aplicación de técnicas genéticas de alta resolución en el diagnóstico de nuevos síndromes pre y postnatales. El encuentro cuenta con la participación de tres ponentes de reconocido prestigio internacional que, desde vertientes distintas, tratan de aportar una visión global y actual de estas técnicas en distintos ámbitos del diagnóstico genético.

            El profesor Joris Vermeesch, coordinador del Genomics Core del Center for Human Genetics de Leuven (Bélgica), es el encargado de mostrar los progresos que se derivan de la utilización de nuevos recursos diagnósticos en la detección prematura de la inestabilidad cromosómica en embriones preimplantados. Por su parte, el Dr. Juan C. Cigudosa, jefe del Grupo de Citogenética Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) evaluará las aplicaciones prácticas del cariotipo molecular mediante array-CGH (Comparative Genomic Hybridisation array), sus indicaciones, los tipos de muestras que se utilizan y las limitaciones que presentan estos tests para el análisis genético. Finalmente, el Dr. Pablo  Lapunzina, del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz de Madrid, concretará las posibles utilidades clínicas de los denominados arrays-CGH y SNP-arrays.

Nuevos conceptos, nuevas alternativas

El Prof. Vermeesch, experto mundial en el campo de la genómica aplicada a la clínica, mostrará en su conferencia trabajos propios recientes que han revelado como los genomas de los embriones humanos (en sus fases más precoces de desarrollo) son inestables, contienen células con anormalidades cromosómicas y comparten rasgos peculiares con los tumores. Tal y como asegura, “el hecho de haber podido confirmar que la inestabilidad cromosómica frecuentemente provoca el fracaso temprano del embarazo nos ayuda a explicar la relativa baja fecundidad humana, así como el origen de muchos desórdenes genómicos”.

Trasladando esta evidencia al ámbito de los tests genéticos, el especialista belga indica “que van a favorecer el desarrollo de nuevos abordajes capaces de mejorar el tratamiento de la infertilidad y de optimizar la detección de posibles enfermedades genéticas en un único embrión”. La utilización de chips de ADN capaces de medir miles de marcadores genéticos en las células puede facilitar un análisis más fiel de la composición genética de los embriones en los procedimientos de fecundación in vitro.

Las anomalías cromosómicas son la causa de manifestaciones fenotípicas de distinta intensidad. Dependiendo del cromosoma y tamaño del fragmento implicado, esta anomalía puede o no ser detectada al nivel de resolución de las técnicas microscópicas. Para solventar estos problemas surgieron las técnicas de citogenética molecular (CGH convencional y FISH), que a pesar de sus aportaciones iniciales están revelando importantes limitaciones, como su baja resolución, la laboriosidad de los procedimientos requeridos o la necesidad de disponer de sondas de FISH dirigidas.

La técnica de array-CGH* se ha extendido en los últimos años con el objetivo de superar estas limitaciones y aumentar el poder de resolución. Este técnica se basa en los mismos principios que la CGH convencional, con la diferencia que las dianas de hibridación no son metafases sino fragmentos de ADN distribuidos a lo largo del genoma.
En comparación con las técnicas convencionales de citogenética molecular, según explica el Dr. Juan Cigudosa, “el array-CGH aporta beneficios añadidos en términos de seguridad genética, sensibilidad y reproducibilidad del análisis”; tal y como añade, “estas ventajas tienen su origen en la alta resolución del test para detectar alteraciones genéticas y en el elevado número de células que son analizadas simultáneamente”.
Por otro lado, como resalta el Dr. Juan Cigudosa, “las plataformas genómicas de array-CGH incorporan secuencias de ADN conocidas con información referente a genes identificados, de manera que el análisis de una alteración no sólo nos indica qué región del genoma está alterada sino también los genes que están implicados en dicha aberración”. Además, el array-CGH no es tan dependiente de la experiencia del genetista como el cariotipo (de hecho, gran parte de proceso puede ser automatizado).

Ámbitos de aplicación

La creciente incorporación de la técnica de array-CGH (también conocido como cariotipo molecular) está reemplazando al cariotipo convencional como técnica analítica.

Este desplazamiento ya se ha consolidado y aceptado para el diagnóstico de retraso mental, problemas del desarrollo, diagnóstico prenatal y algunos tipos de cáncer; de hecho, como destaca el Dr. Cigudosa, “las instituciones clínicas más prestigiosas de EEUU y Europa ofrecen actualmente el cariotipo molecular por array-CGH como el ensayo más seguro y eficaz para estudiar la dotación cromosómica de una muestra”.

Pero, además del array-CGH, se cuenta con otros tipos de arrays que ofrecen posibles beneficios adicionales. Por ejemplo, los SNP-arrays, según detalla el Dr. Pablo Lapunzina , (del INGEMM), “detectan alteraciones de la hetero/homocigosidad aún sin alteración de dosis (deleciones o duplicaciones)”.

En los años en los que se viene aplicando esta tecnología en el campo de la Genética Clínica -en cáncer, retraso mental, síndromes polimalformativos, diagnóstico prenatal y diagnóstico preimplantacional- se ha comprobado el gran potencial para definir la relación fenotipo-genotipo con mayor precisión.

En concreto, este tipo de tecnología está especialmente indicada para identificar la posible causa genética de síndromes congénitos polimalformativos acompañados o no de retraso mental. En opinión del Dr. Pablo Lapunzina, “actualmente las aplicaciones clínicas más importantes están enfocadas a los pacientes con retraso mental de causa no conocida, malformaciones congénitas múltiples y, en investigación, se utilizan para estudios de búsqueda de regiones candidatas en enfermedades autosómicas recesivas en familias consanguíneas”.

Implicaciones en síndromes genéticos

En estos momentos, se conocen aproximadamente alrededor de 100 síndromes genéticos (detectables tanto en la fase prenatal como postnatal) causados por un mutación, que consiste en la pérdida (deleción) o ganancia (duplicación) de regiones concretas y conocidas del genoma. Estos síndromes incluyen desde el síndrome de Down (causado por la trisomía 21 y detectable por cariotipo convencional y, por supuesto, también por arrayCGH) hasta, por ejemplo, el síndrome de hipotonía/cistinuria, causado por una deleción de dos genes (invisible al cariotipo convencional pero detectable mediante un array-CGH).

Está estimado que el retraso mental afecta a un 3% de la población, por lo que éste sería el segmento de población diana para esta tecnología. El impacto socio-sanitario es enorme porque, aparte del coste derivado de la patología directamente, más del 50% de pacientes nunca llegan a ser diagnosticados genéticamente, lo que genera un número elevado y razonable de consultas y pruebas extras por parte de las familias. Por todo ello, recomienda el Dr. Lapunzina , “es necesario hacer un mayor esfuerzo en nuestro medio para ir introduciendo estos recursos diagnósticos en la asistencia clínica en genética, ya que están aportando mucha información para ampliar el diagnóstico en un gran número de pacientes”.

* El cariotipo molecular mediante array-CGH se basa en la hibridación competitiva del ADN de la muestra en estudio (células en cultivo, sangre periférica, etc) frente al ADN de una muestra “control” sana o de referencia. Cantidades equivalentes de ADN de ambas fuentes son marcadas en su totalidad con dos fluorocromos y se hibridan de forma competitiva sobre secuencias conocidas de ADN de referencia, que representan de forma fidedigna y proporcional a todo el genoma humano, y que están dispuestas en forma de micromatriz (microarray).          

Sobre el Instituto Roche

Es una institución independiente y sin ánimo de lucro cuyo objetivo es impulsar la Medicina Individualizada. Para ello, pone todo su esfuerzo en acercar los avances en Genética, Genómica y Proteómica a la sociedad, con el fin de mejorar la salud y la calidad de vida de las personas.
           
Su tarea principal es la de apoyar y fomentar la investigación y divulgar los resultados para mejorar la salud y la calidad de vida de las personas y, para ello, hace una fuerte apuesta por dar a conocer las ventajas de la Medicina Individualizada frente a la medicina colectiva.

El Instituto Roche desarrolla este simposio dentro de  la 5ª Jornada Internacional de Investigación Traslacional y Medicina Individualizada en la Fundacion Jimenez Diaz. Es un momento de  especial significado para esta institución, debido a la creación del IIS-FJD (Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz) mediante convenio con la UAM, recientemente firmado y su solicitud de acreditación ante el ISCIII. Este hecho pone de manifiesto la voluntad, históricamente refrendada, de que esta institución contribuye de modo significativo a la investigación e innovación biosanitarias de excelencia.