Epigenética y Cáncer

Dr Manel EstellerDirector, Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC), Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, L’Hospitalet, Barcelona.

Durante décadas la cuestión de la herencia biológica se ha respondido a través del lenguaje del DNA. Esta visión situaba al DNA como único material hereditario que determina los rasgos que diferencian un organismo de otro y que se transmite de generación en generación. El DNA utiliza un lenguaje basado en la existencia de cuatro letras, que se combinan a su vez en palabras de tres letras para dar lugar a las proteínas, las moléculas que dotan de estructura y funciones específicas a los organismos. A lo largo de los últimos años se ha evidenciado que esta visión era incompleta. Así por ejemplo, aunque todas y cada una de las células de un organismo poseen la misma información almacenada en su DNA, resulta evidente que una célula de la piel es muy distinta a una neurona o a un glóbulo blanco sanguíneo. ¿Qué diferencia entonces una célula sanguínea de una neurona, si no es su DNA?

La respuesta nos la da la Epigenética, una disciplina que se dedica a estudiar los cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del DNA. El DNA, que en cada una de las célula humanas, forma una especie de fibra de alrededor de dos metros de longitud, se encuentra empaquetado exquisitamente a fin de ser confinado en el interior de un núcleo de un diámetro de un millón de veces más pequeño. La forma en la que el DNA es empaquetado determina en realidad cómo este DNA funcionará. El envoltorio, por así decir que forma el DNA dentro del núcleo recibe el nombre de cromatina, y los mecanismos y modificaciones que sufre el DNA y su envoltorio serían las modificaciones epigenéticas, que en último término deciden las funciones que están activadas y cuáles están inactivadas en cada tipo de célula. Cuestiones como la reprogramación en el transplante de núcleos celulares y clonación de organismos, numerosas alteraciones en cáncer y en otros síndromes, no se pueden entender sin considerar los factores epigenéticos. La Figura 1 resume diferentes escenarios donde la contribución epigenética es clave.


Figura 1. Diferentes modificaciones epigenéticas se observan entre individuos; con el envejecimiento; entre especies: de un animal original al clonado; y entre el tejido sano y el enfermo, siendo el mejor ejemplo el cáncer.

Así pues el modo más o menos sencillo de explicar la epigenética es definirla como el estudio de la regulación heredable de la actividad de los genes que no viene determinada por la secuencia genética. Nuestros genes son la combinación de cuatro bases o piezas denominadas A, C, G y T, que cuando sufren alteraciones las llamamos mutaciones. Hoy sabemos, que los genes se controlan por otros mecanismos, por ejemplo añadiendo un grupo químico llamado metilo a la cadena de ADN o añadiendo otro grupo químico llamado acetilo a las proteínas histonas, las “llaves” de nuestro genoma. Recordemos que los genes son fragmentos de ADN, se expresan originando ARN que luego producirá una proteína: casi todo lo que podemos tocar en nuestro cuerpo son proteínas, la melanina de nuestra piel, la hemoglobina de nuestra sangre, etc. Debe existir un control riguroso de los genes: no queremos que una célula del ojo exprese una proteína característica de una célula del hueso, ello afectaría nuestra visión ¿no os parece? El envoltorio que permite a los genes “abrirse” (expresarse) o “cerrarse” (silenciarse) es epigenético. Podemos cerrar la expresión de un gen de forma ligera, simplemente ajustando la puerta: sería el resultado de un cambio en las histonas; o bien podemos reprimir su expresión de forma más firme, cerrando la puerta con una vuelta de llave: sería la metilación del ADN.

Una epigenética balanceada, dentro de la variación fisiológica y poblacional, es esencial para el ser humano: evita la expresión de secuencias de ADN parasitarias adquiridas a lo largo de millones de años de evolución, permite la expresión correcta del cromosoma X en mujeres, mantiene a nuestro genoma estable evitando que se rompa, ayuda en la expresión específica de cada tejido y realiza muchas otras tareas ingratas y poco reconocidas.

La Epigenética de un individuo viene determinada por muchos factores: exposición a agentes químicos durante la vida intrauterina y después del nacimiento, variantes genéticas en los genes que regulan la epigenetica (DNA metiltransferasas, histona deacetilasas, etc, etc), la radiación, la alimentación. Es interesante comprobar que mientras la genética de una persona no es fácilmente modificable, la epigenética es más dinámica. Así mientras existen mecanismos de reparación del ADN muy fiables para evitar mutaciones desarrolladas en millones de años de evolución, seguramente porque ciertos mecanismos epigenéticos son de aparición más tardía y están ausentes por ejemplo en levaduras, moscas y gusanos, nuestras células no disponen de sistemas tan eficaces en su reparación. El lado positivo de la historia es que podemos "modificar mejorando “nuestro genoma con unos hábitos de vida saludables. La Epigenética de una persona se mantiene estable dentro de unos límites superiores e inferiores: tan malo es pasarse como quedarse corto. Por ejemplo, los alcohólicos suelen sufrir déficit de vitaminas que causan la pérdida de metilación de su genoma, lo que podría asociarse con la aparición de las diversas enfermedades que les pueden afectar.

Particularmente interesante es el hecho de que la epigenética puede en parte explicar la observación de que en el caso de dos personas con la misma mutación genética, una desarrolle una enfermedad y la otra no. Lo mismo puede explicar la distinta incidencia de dolencias en gemelos monocigóticos, que comparten el mismo genoma. Podemos imaginarlo como una partida de cartas: al repartir la baraja de nuestro genoma, a dos jugadores les quedan las peores cartas, tal como puede ser la mutación de un gen supresor tumoral como BRCA1. Ambos por tanto tienen las mismas posibilidades de entrada de perder la partida. La cuestión es ver como se juegan esas cartas. Ciertos hábitos tóxicos y de estilo de vida pueden acelerar los procesos de desarrollo de un tumor en uno por alteración de su Epigenética, mientras que en el otro se previenen estas alteraciones.

Si alteramos la epigenética se producen muchas enfermedades: por ejemplo una pérdida en el nivel de metilación puede provocar una exposición excesiva de antígenos y originar una enfermedad autoimmune; o una mutación del gen epigenético MeCP2 puede provocar una enfermedad neurológica como el Síndrome de Rett, una de las principales causas de retraso mental en mujeres y que afecta a muchas familias que luchan contra esta enfermedad.

Sin embargo, es en el campo de la oncología donde se ha avanzado más en el conocimiento epigenético del cuerpo humano. El cáncer aparece por una combinación casi maliciosa de alteraciones genéticas y epigenéticas. Por ejemplo sabemos que los tumores humanos pierden metilación de su ADN, que se convierte en una estructura frágil y por eso aparecen aberraciones cromosómicas. Curiosamente, también ocurre que genes protectores del cáncer (los llamados genes supresores de tumores) dejan de ejercer esta acción beneficiosa porque la metilación bloquea, como si fuera una señal de stop de tráfico, su expresión. Los ejemplos más clásicos de este último aspecto son los genes BRCA1, MLH1, MGMT y GSTP1 en los casos de cáncer de mama, colon, cerebro y próstata, respectivamente. Este conocimiento tiene diversas aplicaciones. Una es la posibilidad de usar patrones de metilación del ADN a nivel genómico, o en genes particulares, como biomarcadores de la presencia de una lesión maligna, siendo el caso más representativo la detección de cáncer de próstata usando la metilación del gen GSTP1. Una segunda, recurre al uso de la metilación de genes reparadores del DNA como predictores de una buena respuesta a fármacos de quimioterapia, siendo el caso más ilustrativo el gen MGMT y la respuesta a temozolomida en tumores cerebrales: en resumen, dar el fármaco adecuado al paciente adecuado.

Las proteínas denominadas histonas, que envuelven el ADN como si fuera un collar de perlas, también juegan un papel importante como reguladores de la transcripción a través de modificaciones postraduccionales, como la metilación y la acetilación de algunos de sus aminoácidos. En general, se puede afirmar que la metilación se relaciona, la mayoría de las veces, con la represión de la expresión del gen, mientras que la acetilación se relaciona con el desempaquetamiento y transcripción, es decir, la expresión del gen. Sin embargo, los cambios en cuanto al número, sitios específicos y combinaciones específicas de modificaciones, son los que determinan la remodelación final de la cromatina y, por tanto, la represión o expresión génica. Este patrón de combinaciones realizadas en el extremo amino terminal de algunas histonas- que sufren metilaciones y acetilaciones- es lo que define el llamado código de histonas (paralelo al código genético). Concretamente, la pérdida de metilación y acetilación de la histona H4 está presente en la mayoría de los tumores humanos. De hecho, la elevada frecuencia de esta alteración podría convertirla en el futuro en un importante marcador para el diagnóstico de cáncer así como en diana terapéutica para fármacos antitumorales; las alteraciones halladas en el ``código de histonas” ocurren en regiones específicas del genoma humano, como las regiones repetitivas del ADN.

Si pensamos en nuevas terapias del cáncer, es importante reconocer que todos los tumores humanos tienen un componente epigenético. Por tanto fármacos que busquen reparar este patrón epigenético dañado podrían ser beneficiosos en principio contra diversos tipos de cáncer. En oncología, la punta de lanza de nuevos tratamientos suelen ser las enfermedades malignas de la sangre. Este es el caso también de los fármacos epigenéticos: los dos primeros agentes que reparan nuestra maltrecha metilación del ADN han sido aprobados para el tratamiento de ciertas leucemias y pre-leucemias, mientras dos fármacos que regeneran a nuestras histonas han sido aprobados para su uso en linfomas, un tumor de los ganglios linfáticos. Los inhibidores de histonas deacetilasas, como el ácido valproico y el fenilbutirato, relajan las histonas alrededor del ADN y permiten la expresión de los ``genes buenos`` al inducir la metilación de las mismas. La relajación de estos genes tiene lugar mediante el uso de diferentes agentes o fármacos que ocupan el sitio activo de las histonas deacetilasas. Actualmente, los esfuerzos en este campo están enfocados a la búsqueda de drogas menos tóxicas y más potentes inhibidoras de las histonas deacetilasas. Los agentes inhibidores de la metilación del ADN, como la 5- azacitidina y la 5aza-2 desoxycitidina, usados inicialmente a altas dosis como agentes intercalantes del ADN, se utilizan actualmente a dosis más bajas y, por tanto, con efectos menos tóxicos. Estos compuestos son análogos del nucleósido citidina y su objetivo es reactivar genes supresores tumorales habiendo sido aprobado su uso para el sindrome mielodisplásico y ciertas formas de leucemia.

De la secuenciacion del ADN, del desciframiento de nuestro genoma, se nos dijo que era "El Libro de la Vida". Pues parece ser que el libro que nos entregaron en los proyectos del genoma humano estaba huérfano de gramática y ortografía: era un inmenso telegrama sin signos de puntuación. Darle sentido a esas palabras es trabajo de la Epigenética: poner una metilación del ADN aquí y una acetilación allá. De ahí el interes por el Proyecto del Epigenoma Humano, un consorcio científico internacional donde nuestro laboratorio es uno de los líderes en Europa. El mismo Dr. Francis Collins, el líder del proyecto público de secuenciación del genoma humano, ha comentado que la Epigenética era algo con lo que no habían contado ni Mendel (padre de la genética clasica) ni Watson ni Crick (padres de la doble cadena de ADN). El establecimiento de la metilación del ADN y todas las modificaciones de las histonas en nuestro genoma entero, en todos los tipos celulares y en sus patologías derivadas permitirá, ahora sí, una lectura más real de nuestro "Libro de la Vida".


Webs de consulta sobre el tema:

http://www.epigenome-noe.net/

http://www.ucl.ac.uk/cancer/research-groups/medical-genomics/

http://www.pebc.cat/

http://www.youtube.com/watch?v=V1lwe0JUMwk&hl=es