Nuevas luces sobre las enfermedades de base genética: las verdades evolutivas

Emilio Muñoz Instituto de Filosofía, CCHS, CSIC.

Hemos acabado una década, la primera de un nuevo siglo que se abrió con muchas esperanzas y notable euforia en los planos económico y social, pero que se ha saldado con un notable fracaso.Por ofrecer dos datos de analistas con diferentes puntos de partida, me parece significativo dar los títulos de los artículos sobre esta década, publicados el domingo 3 de enero de 2010 en el suplemento “Negocios” del periódico “El País” por Paul Krugman, un economista Premio Nobel en 2009 y feroz crítico de la teoría económica neoclásica, y Ángel Ubide, un defensor de esa teoría. El artículo del primero se titula “El gran cero”, el del segundo: “La década indefinida”. Es decir con los matices propios de las dos diferentes posiciones académico-ideológicas, parece claro concluir que la primera década del siglo XXI se ha cerrado con un fracaso socio-político y económico.

La situación es muy diferente en las áreas temáticas y disciplinas sobre las que debatimos y difundimos en la web del Instituto Roche y en esta sección de “La biotecnología de la salud en el espejo”. El proyecto Genoma Humano, considerado como el Santo Grial de la genética y la biología molecular, fue puesto en marcha al inicio de la última década del pasado siglo, con un plazo previsto de realización de quince años. Sin embargo, gracias a la cooperación internacional, a los avances en la genómica y a los progresos en la tecnología computacional o bioinformática, un borrador inicial del genoma fue terminado en el año 2001 con el espectacular anuncio, portada en prácticamente todos los medios de comunicación del mundo, hecho conjuntamente en junio de ese año por el presidente de los Estados Unidos, Bill Clinton, y el primer ministro británico, Tony Blair.

Hoy en día, la introducción del término genómica en Google nos da, en enero de 2010, casi 1.800.000 resultados sobre el tema y el término genómica en la Wikipedia goza del reconocimiento especial de Jimmy Wales, el fundador de la Enciclopedia Libre. Podemos reconocer por lo tanto que la primera década del siglo XXI ha sido una década “doble diez “, prodigiosa o de oro, para el desarrollo del conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al estudio integral del funcionamiento, la evolución y el origen de los genomas aprovechando conocimientos de distintas ciencias desde la bioquímica a la físico-química, pasando por la biología molecular, la informática, la estadística y las matemáticas. Este carácter interdisciplinar acredita a esta área temática o macrodisciplina como algo propio, muy representativo de la tecnociencia del siglo XXI y le lleva además a subsumir como sinónimo a otras áreas de estudio relacionadas y/o derivadas como la proteómica, la transcriptómica, la metabolómica, todas ellas objeto de consideración en esta sección.

Pero con ser mucho lo alcanzado por la genómica, lo más importante en opinión de quien esto escribe, es todo lo que la información procedente de los conocimientos sobre los genomas nos abre como nuevas vías para avanzar en la comprensión de la complejidad de los progresos de biología y para analizar los problemas y las preguntas que se formulan en una estrategia que mira desde arriba hacia abajo y que requieren una comprensión global. Paradójicamente es gracias a la genómica que se puede contemplar el análisis de las relaciones entre genes y entornos (la epigenética es el área que avanza por este camino) o la que nos va a permitir entender mejor la relación entre fenotipo y genotipo y, en este sentido, cabe pensar que nuevos hechos científicos pueden ayudar a interpretar la contribución de las mutaciones genéticas en las enfermedades o captar los factores que intervienen en las enfermedades autoinmunitarias.

Éste es el objetivo fundamental de esta editorial. Partiendo de lo que considero un buen observatorio de la situación más actual de la biología, la revista Scientific American, he escogido dos temas que han aparecido en la segunda mitad del año 2009 en su versión en castellano, Investigación y Ciencia: las mutaciones silenciosas (número de agosto) y las causas de la enfermedad celiaca (número de octubre).

Las mutaciones silenciosas.
En la visión clásica de las enfermedades de base genética, se admitía que las “mutaciones silenciosas”, las mutaciones que no alteran las proteínas codificadas por los genes, eran irrelevantes para la salud.

Como revela el artículo del que son autores J. V. Chamary y L. D. Hurst, doctorando y jefe de laboratorio respectivamente en la británica Universidad de Bath, la aplicación de la bioinformática al estudio de la evolución de las secuencias genómicas ha permitido identificar misteriosas excepciones a la anterior regla, en las que los cambios silenciosos parecen ejercer un efecto determinante sobre las proteínas, y han puesto de manifiesto que estas mutaciones supuestamente inocuas afectan a la salud a través de diversos mecanismos.

Las razones científicas de este comportamiento están en la naturaleza redundante del código genético. Como es bien sabido, los genes transcritos en los nucleótidos del ARN deletrean la secuencia de aminoácidos de una proteína codificada mediante palabras de tres letras (los codones) que se corresponden con uno de los 20 aminoácidos. Como el alfabeto está basado en las cuatro bases de los nucleótidos, se pueden formar 64 codones (tripletes) por lo que hay varios codones que especifican el mismo aminoácido. Por lo tanto, en términos proteicos una mutación en el ADN que cambie codones por sus sinónimos, debería de ser silenciosa.

A partir del decenio de los ochenta del siglo pasado, se empezó a comprobar experimentalmente que las mutaciones silenciosas podían incidir en la síntesis de proteínas, al menos en bacterias y levaduras gracias a un descubrimiento básico: los genes de esos organismos no utilizaban los codones sinónimos en la misma proporción. Las células utilizaban determinados codones de modo preferente porque así lograban incrementar la velocidad o la precisión de la síntesis de proteínas. Esta actuación preferencial venía determinada por la mayor o menor abundancia de los ARN de transferencia (los de mayor concentración, facilitan su disponibilidad en el momento preciso) o también por la mayor facilidad con que una variante del ARN de transferencia (ARNt) se une a un codon determinado, maximizando así la precisión del proceso de traducción.

Posteriormente, se pudo poner en evidencia que también los mamíferos usaban la utilización preferencial de codones en la síntesis de proteínas, pero los mecanismos para ello son diferentes.

La organización de los genomas de mamíferos en grandes bloques, cada uno con un contenido de nucleótidos sesgados de forma característica (hay regiones con predominios de las bases G y C; otras son más abundantes en A y T), parece apoyar la tesis de que, aunque en los organismos superiores se utilicen preferencialmente, el patrón seguido no parecía apuntar a que el motivo fuera la optimización de la síntesis de proteínas. Este dato apuntaba a la idea de la irrelevancia de las mutaciones silenciosas en el organismo humano.

Sin embargo, en los albores del siglo XXI, al estudiar comparativamente el mismo gen en especies distintas se empezó a pensar que esa idea podía estar equivocada. La comparación de las posiciones en las que se han producido los cambios en los nucleótidos y en las que se han mantenido constantes, permite medir la velocidad en la que han divergido las secuencias génicas de dos especies: cualquier mutación que no afecte a un organismo resulta invisible para las fuerzas de la selección natural, que conserva los cambios beneficiosos. Durante largo tiempo, se ha venido pensando que en las regiones génicas invisibles a esa fuerza selectiva se encontrarían los sitios donde se han producido mutaciones silenciosas y el alto porcentaje de ADN no codificado.

Sin embargo, el análisis comparativo revela un dato sorprendente, había sitios donde se producían mutaciones silenciosas que no evolucionaban a la misma velocidad que las regiones no codificantes, lo que hace pensar en su repercusión funcional.

Las investigaciones sobre enfermedades humanas son las que han aportado mecanismos que explican la forma en que ese tipo de mutaciones podía alterar la síntesis de proteínas. Las mutaciones silenciosas con incidencia en patologías interfieren en varias etapas de la síntesis proteica desde la transcripción del ADN hasta la traducción del ARN mensajero en proteínas. Se ha demostrado que unas cincuenta enfermedades están causadas total o parcialmente por mutaciones silenciosas. En la siguiente relación: síndrome de insensibilidad androgénica, ataxia telangiectasia, enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol, granulomatosis crónica, poliposis adenomatosa familiar, cáncer colorectal hereditario no polipósico, enfermedad de Hirschsprung, síndrome de Marfan, enfermedad de Mc Ardle, fenilcetonuria, síndrome de Sechal, hidrocefalia ligada al cromosoma X, las mutaciones dan como resultado una edición alterada del ARN que afecta a la síntesis de proteínas.

El reconocimiento de que la selección natural tiene en cuenta unas mutaciones aparentemente silenciosas, pero que no lo son tanto, ha venido acompañando al descubrimiento de que la síntesis proteica entraña mayor complejidad de lo que se pensaba.

La enfermedad celíaca: autoinmunitaria y multifactorial
Es un excelente y altamente informativo artículo, Alessio Fasano, director del centro para Investigación de la Biología de las Mucosas y el Centro para la Investigación Celíaca de la Universidad de Maryland (Investigación y Ciencia, octubre 2009, págs. 40-48), muestra como el estudio en profundidad y bajo una perspectiva interdisciplinar de la enfermedad celíaca, provocada por los alimentos, ha permitido identificar un proceso cuyos mecanismos pueden ser extrapolables a numerosas enfermedades autoinmunitarias.

Entre los hechos más destacables cabe señalar:
- La fuerza selectiva de la alimentación, los efectos positivos de una revolución científica y social que data de 10.000 años y las contrapartidas negativas de ese proceso.

- El largo lapso de tiempo que tuvo que transcurrir (miles de años) antes de que se descubriera una enfermedad que afectaba a niños que acusaban desnutrición a pesar de estar aparentemente bien alimentados. Esta constatación ya tuvo lugar en el siglo I de nuestra era cuando un médico griego, Areteo de Capadocia, la describió científicamente y la bautizó con el nombre que ha perdurado “Koliakos”.Hubo que esperar a finales del siglo XIX para que el médico británico Samuel Gee le diera una visión moderna, y hasta después de la segunda guerra mundial para que se identificara al gluten como factor desencadenante de la enfermedad.

- Los alimentos que contienen trigo, centeno o cebada desencadenan una reacción autoinmunitaria en las personas que padecen la enfermedad celíaca. La respuesta inmunitaria tras la ingestión del gluten, deteriora el revestimiento intestinal e impide la absorción de nutrientes. En los celíacos, la exposición crónica a estos tipos de alimentos puede provocar importantes efectos secundarios, incluido el desarrollo de procesos cancerígenos.

- La investigación sobre las causas de la enfermedad no ha sido sencilla, han transcurrido en procesos circulares con hipótesis que se veían frustradas con hechos exactamente opuestos a los esperados. Hoy día está plenamente establecido que la enfermedad celíaca es una enfermedad multifactorial, con una triple causa (desencadenante ambiental, predisposición genética y aumento de la
permeabilidad intestinal). Ya se empieza a pensar en la intervención posible de un cuarto factor, las bacterias de la flora intestinal.

-Este cuarto factor daría respuesta a la pregunta de ¿por qué algunas personas no muestran signos de celiaquía hasta una edad tardía?. La explicación dada en principio de que en esos casos la enfermedad se producía desde la infancia pero de forma demasiado suave para provocar síntomas, no ha parecido plenamente satisfactoria. Parece más probable la influencia de la microbiota intestinal, que puede variar de una persona a otra, e incluso dentro de un mismo individuo, a medida que éste se va haciendo mayor; su influencia puede proyectarse sobre la especificación de que genes se activan en el huésped en un momento dado. De esta forma, una persona cuyo sistema inmunitario se hubiera adaptado a tolerar el gluten durante muchos años podría , de repente, perder la tolerancia si la microbiota cambiase y se activasen genes asociados a la celiaquía que antes no se expresan.

- La enfermedad celíaca emerge como claro ejemplo de enfermedad en la que para su diagnóstico, comprensión, tratamiento, pueden (quizás deben) intervenir una serie de áreas temáticas o disciplinas que tratamos en esta sección: genómica, proteómica, metabolómica, e incluso nutrigenómica.

- Se considera con creciente fuerza la posibilidad de que la misma causa triple que desencadena la enfermedad celíaca actúe también en el estallido de otras enfermedades autoinmunitarias. Ello abre nuevas e interesantes oportunidades para que se produzca una investigación interconectada y cruzada sobre posibles tratamientos que alivien diversas patologías.

Algunas reflexiones que nos justifican
Empieza a ser convincente la idea de que la investigación en biología y biomedicina trascurre en este siglo de forma que recuerda al funcionamiento de un muelle que regula el mecanismo de producción del conocimiento; sobre el muelle se van soportando las tensiones de los conocimientos de carácter confirmatorio hasta que algo nuevo supera la tensión y el muelle estalla, con lo que hay que plantear la construcción de un nuevo muelle. También puede ser válida la aplicación a este desarrollo del conocimiento biológico la metáfora del diferencial en una instalación eléctrica: todo funciona hasta que existe de un defecto estructural básico que obliga a revisar y corregir la instalación.

Una lección que los científicos pueden sacar de los descubrimientos que se han glosado de forma sintética en este editorial, es que deben ser cautelosos antes de dar nada por sentado. Es lo que he llamado “verdades evolutivas” y que se dan como característica esencial en el proceso del descubrimiento científico.

Los modos en que evolucionan y operan los genes se hallan íntimamente ligados hasta un punto difícilmente imaginable hace tan solo unos años. Estas interacciones llegan hasta los procesos más integradores y sistémicos de la biología; genes, proteínas, metabolitos, se reconocen e interactúan, contribuyendo a la formación y funcionamiento de redes que van a ser esenciales en el funcionamiento de las células y de los órganos y tejidos.

Una década apasionante nos espera, y parafraseando a uno de los economistas críticos, el citado Krugman, habrá que decir “permanezcan atentos”.