La personalización y su repercusión en la investigación biomédica y clínica

Emilio Muñoz Instituto de Filosofía, CCHS, CSIC

La velocidad a la que se desarrolla y proyecta el conocimiento científico y técnico en biología ofrece la oportunidad de comprobar la tesis, expuesta en algunos editoriales anteriores de esta sección, que ese conocimiento biológico se despliega en círculos, círculos en cuyo núcleo el conocimiento se acumula, condensa y organiza en forma de muelle que se va enrollando hasta que alcanza una determinada tensión ; el muelle así tensionado salta cuando alcanza la fuerza adecuada y pasa a un nuevo círculo donde se repite el proceso.
 
Este modelo de naturaleza físico-mecánica se acomoda bien con la otra propuesta de naturaleza evolucionista de que ese proceso de desarrollo del conocimiento evoluciona estructuralmente, diversificándose en disciplinas tanto de carácter científico como de naturaleza y propiedades técnicas. Remito a editoriales previos para bucear en estas ideas y enfrentarse a algunas metáforas y ejemplos allí ofrecidos.
 
El objetivo de este texto es profundizar en la forma en que el concepto de personalización aplicado a la medicina, objetivo esencial de esta web, viene siguiendo estas pautas. Inicia su andadura como parte del Proyecto Genoma Humano y de los réditos potenciales que la información genética iba a aportar para una medicina basada en la genética; sin embargo, a medida que se producían los avances en secuenciación genómica, se constataba que los resultados directos, a cuyo análisis e interpretación iba a contribuir de modo esencial, incluso superando las expectativas, la bioinformática, no clausuraban el tema sino que abrían nuevos interrogantes. Este proceso ha conducido a la necesidad de abordar el estudio de los seres vivos desde perspectivas mucho más integradoras para poder aproximarse a la comprensión de su complejidad. Se ha producido la emergencia y desarrollo de nuevas ómicas: la proteómica, resultado de la traducción de la información contenida en los genes; la transcriptómica, fruto de la comprensión de la expresión de los genes y su regulación; la metabolómica, como visión integradora del funcionamiento de los seres vivos. A medida que se avanzaba por este camino, se adquiría más conciencia de la importancia de estudiar los organismos, molecularmente pero de forma integrada, en su conjunto, dando de este modo lugar a la biología de sistemas entendida como esta integración entre lo molecular y lo organísmico, mientras que por la vertiente técnica, más ingenieril, en la que se sitúan los partidarios del predominio del genoma y los genes como base fundamental de la vida, se proponía la biología sintética Por otro lado, la nueva biología ha contribuido gracias al establecimiento y expansivo reconocimiento de la epigenética a poder explorar la conexión entre genética y ambiente, colaborando además al reto de presentar pruebas experimentales nuevas y de peso en soporte de la teoría de la evolución.
 
En un contexto tan dinámico, el concepto de personalización aplicado a la investigación biomédica y en su traslación a la clínica, viene experimentando un desarrollo análogo al propuesto para el avance del conocimiento en términos más genéricos: en círculos y en niveles, es decir a saltos.
 
Visiones de las enfermedades genéticas y el concepto de la personalización
Dos de las más recientes contribuciones a la sección ”La biotecnología de la salud en el espejo” ofrecen dos visiones sobre el prisma de la personalización.
 
Ben Lehner, investigador ICREA y miembro de la Universidad Pompeu Fabra, nos alerta sobre las dificultades en el diagnóstico genético para las enfermedades comunes como ilustra el resumen de su artículo, accesible desde principios de 2013 en esta sección de la web www.institutoroche.es: “El objetivo de la medicina personalizada es predecir de forma precisa el riesgo de padecer una enfermedad y los resultados de terapias en individuos concretos. Por el momento, no obstante, los diagnósticos genéticos no son útiles para las enfermedades más comunes. Lo cierto es que hacer diagnósticos precisos únicamente a partir de información genética podría, en muchos casos, no ser nunca posible para las enfermedades comunes. ¿Por qué esto es así? ¿Y cuáles serían las soluciones para este problema?”
 
Carmen Ayuso y José María Millán, de amplio reconocimiento en el campo de las investigaciones de la genética médica, nos ofrecen, en el artículo aparecido en esta sección en el mes de abril de 2013, un magnífico reflejo del panorama de la investigación en España sobre las Enfermedades Raras, un tema donde lo minoritario, lo personal, es el signo más importante para la indagación y el tratamiento, lo que reclama formas eficientes de organización y proyección del trabajo.
 
En el contexto internacional, la revista Investigación y Ciencia en el número de septiembre de 2012 , págs. 66-69, nos revela la figura de W.A. Gahl, identificado como “el médico detective”, en una entrevista donde se muestra su tarea como responsable del “Programa de Enfermedades No Diagnosticadas” de los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, para lo que ha diseñado y puesto en práctica técnicas médicas avanzadas que se apoyan en las conexiones entre genética y patología y su aplicación va orientada a casos especiales o únicos.
 
La personalización como instrumento para innovaciones radicales en biomedicina. El caso de la lucha contra el virus del sida
Bruce D. Walker, que en la actualidad es director del Instituto Ragon de Boston y profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard y en la Universidad de Kwa-Zulu en Sudáfrica, se tropezó con el primer caso de sida en 1981 cuando era médico residente. El paciente Bob Massie tenía una historia apasionante: se declaró infectado por el virus del sida desde 1979, aunque sin haber presentado ningún síntoma, ya que fue en 1995 cuando se presentó en la consulta del Dr. Walker en el Hospital General de Massachusetts en Boston.
 
En un artículo, titulado” El secreto de los controladores de élite” (Investigación y Ciencia, número de septiembre de 2012, págs. 50-57) bajo la rúbrica Medicina, el Dr. Walker relata el curso de la investigación, emprendida a partir de la historia de Bob Massie, para comprender la razón por la que los “controladores de élite” ofrecen posibilidades de vencer al sida y otras enfermedades.
 
Uno de los primeros misterios del ataque por virus del sida reside en el hecho de que los sistemas inmunitarios de las personas infectadas por el VIH (virus de inmunodeficiencia humana adquirida) contraatacan contra la infección inicial, generando una gran cantidad de anticuerpos- producidos por los linfocitos B-, pero los anticuerpos no son eficaces por lo que la infección permanece, y esa permanencia se da incluso entre quienes no experimentan síntomas, los “controladores de élite”. Este desafortunado y sorprendente hecho para lo que se sabía de la lucha inmunológica ante las infecciones, llevó a pensar que para combatir el virus del sida deberían intervenir otros tipos de células inmunitarias. Las funciones más importantes parecen correr a cargo de dos tipos de linfocitos: los linfocitos T coadyuvantes (CD 4+) y los linfocitos asesinos (CD 8+) junto a los receptores del complejo mayor de hiscompatibilidad (HLA de sus siglas en inglés).
 
Los linfocitos coadyuvantes son movilizados por la presencia de proteínas ajenas, en este caso víricas, unidas a las moléculas del HLA, para que incidan sobre un grupo de linfocitos T asesinos que se preparan a continuación para destruir los linfocitos infectados por el VIH; en otro intento, que resulta inútil en el caso del sida, los linfocitos CD4+ (T coadyuvantes) desencadenan en linfocitos B la producción gradual de anticuerpos que se adhieren a componentes específicos de los virus liberados. Esta estrategia defensiva que suele ser eficaz en las infecciones, no funciona en el caso del VIH. Este virus se orienta a atacar preferentemente a los linfocitos T coadyuvantes.
 
El proyecto de investigación del grupo del Dr. Walker pudo dar un giro gracias a la personalización. Durante años trató de encontrar el papel de los linfocitos coadyuvantes como factor estratégico para organizar la defensa frente al VIH. Pero la ausencia de esta función específica se admitió como la brecha más notoria en el repertorio defensivo de los individuos infectados. La llegada de Massie permitió comprobar la predicción que se había formulado diez años antes sin haber encontrado confirmación. Massie no solo contaba con linfocitos T coadyuvantes bien preparados para actuar contra el VIH sino que además a se presentaban en gran número. El hallazgo de que para atacar eficazmente al VIH se requería la combinación de linfocitos T asesinos, apoyados en una estructura poderosa de linfocitos T coadyuvantes, da soporte al modelo avanzado de los modos sobre cómo circula el conocimiento científico en biología. La hipótesis de que todos los infectados producen linfocitos T coadyuvantes especializados, específicos para el virus del sida, pero que serían atacados y destruidos en las etapas tempranas de la infección, fue probada por medio de una estrategia farmacológica de medicina tradicional, con la administración temprana de un conjunto de fármacos antivirales que inhibirían la producción de virus, confiriendo de este modo protección a los linfocitos T coadyuvantes. Se pensaba que de este modo el sistema inmunitario podría tomar ventaja y mantener el control con idéntica eficacia a la que mostraba el paciente Massie. Los ensayos clínicos con grupos de voluntarios demostraron que ese tratamiento farmacológico temprano contribuía al descenso en la cantidad de virus y consiguientemente aumentaba la producción de linfocitos T coadyuvantes capaces de organizar el combate de los linfocitos T asesinos.
 
Sin embargo esta protección no era de duración similar a la del paciente Massie. Experimentos realizados con la autorización de pacientes en los que se les suspendía el tratamiento con fármacos, revelaron que esos sujetos sufrieron un aumento progresivo en su nivel de virus en sangre, de forma que se tuvo que reanudar el tratamiento con los antivirales.
 
Era claro que a pesar de los resultados positivos alcanzados en el control del cuerpo sobre el VIH, este control tenía fecha de caducidad, un carácter temporal asociado al enfoque farmacológico simple. Por ello parecía lógico acometer un nuevo enfoque, basado en el racional de una aproximación más interdisciplinar con intervención de los avances de la nueva biología y de la genética humana en la medicina. Esa colaboración fue posible, declara Walker, gracias a una reunión en la Universidad Harvard, convocada por su entonces presidente Lawrence Summers, con Eric Lander, uno de los líderes de este tipo de medicina basada en la genética, que ocupaba la dirección del entonces recién creado Instituto Broad, una iniciativa conjunta de los institutos de tecnología de Harvard y Massachusetts.
 
Se formuló un proyecto definido de genómica con el objetivo de comparar el genoma de pacientes con sida y de controladores del VIH, con el fin de identificar los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, del nombre en inglés) que funcionarían como marcadores o indicadores de las secciones del genoma de los controladores de élite, que presentaran variaciones con respecto a las personas con síntomas de inmunodeficiencia adquirida y que por lo tanto hubieran desarrollado la enfermedad.
 
El desarrollo del proyecto no fue tarea sencilla, como bien detalla el Dr. Walker en su artículo, relatando con prolijidad la solución a los problemas logísticos y financieros, e incluso éticos, que presentaba el proyecto. Finalmente, a partir de 1.300.000 medidas de ADN realizadas por paciente, se identificaron 300 variables genéticas en los individuos capaces de controlar el VIH (los controladores de élite). Pruebas adicionales focalizaron el blanco en cuatro fragmentos de ADN independientes y por último, identificaron el blanco objetivo definitivo como una proteína.
 
Este complicado trayecto tuvo sus compensaciones como fueron los logros impresionantes alcanzados como fruto de la colaboración a nivel mundial y que se puso en evidencia en la recogida de muestras de ADN tanto de los enfermos de sida (2648) como de los 974 infectados por el virus que mostraban síntomas(los controladores de élite). La contribución de la informática aplicada a la biomedicina fue asimismo impresionante tanto en el proceso de identificación los un millón trescientos mil (1,3 millones) de SNPs como en la comparación entre los dos grupos de SNPs. Suena a fantástico el salto desde los tres millones de nucleótidos del genoma humano hasta la primera identificación de 300 diferencias en SNPs entre enfermos y controladores; y de ahí, el paso al análisis perfilado y profundizado que redujo la cifra a cuatro tan solo. Estas cuatro variaciones se localizaron en el cromosoma 6, un dato coherente con el conocimiento previo sobre ese cromosoma por lo que respecta a su contenido en genes que tienen que ver con el sistema inmunitario.
 
De cualquier forma, como Walker señala con cierto suspense, quedaba por determinar la secuencia génica completa de la región identificada como importante en el cromosoma 6 a partir de los análisis de los polimorfismos (SNPs). En aquellos momentos próximos al desenlace, en los que se carecía de fondos para el análisis genómico según el relato dramático del proceso, se produjo la intervención decisiva de un estudiante de medicina de origen asiático, Xioming “Sherman” Jia quien resolvió el problema. Sobre un enorme conjunto de datos de otros estudios genéticos de disposición abierta, desarrolló un algoritmo informático que, a partir de la combinación de los polimorfismos de un solo nucleótido de cada persona, infirió la secuencia de los códigos codificantes de ese tramo específico del cromosoma 6 y a su vez la secuencia de aminoácidos de la proteína identificada por dicha región.
 
El cambio en los aminoácidos afectaba a la conformación de los receptores del sistema HLA situados en la superficie de las células infectadas, y que eran responsables de presentar los fragmentos de las proteínas del VIH. La nueva forma del surco o hendidura de la proteína receptora hacía que en la presentación de esos antígenos víricos, en el caso de los controladores de élite, se hicieran muy visibles para los linfocitos T asesinos, facilitando así su destrucción.
 
Lo que resulta es un magnífico proceso de defensa estratégica en el que la cooperación entre los linfocitos coadyuvantes y los linfocitos T asesinos es decisiva. En los afectados por el VIH que controlan la enfermedad, desde los primeros días de la infección, se mantiene inalterado un número de linfocitos T coadyuvantes específicos para el VIH que suministran instrucciones a los linfocitos T asesinos que por su parte localizan y destruyen a las células infectadas por el virus del sida. Esto es así gracias a que las moléculas del HLA de la superficie de estas células infectadas son más eficaces en señalar la presencia del agente invasor que en la gran mayoría de las personas. Al ser más eficientes, los linfocitos T asesinos protegen de la acción del virus a los linfocitos T coadyuvantes.
 
El autor concluye que: “cuando abordamos el enfoque genético, nuestras hipótesis eran confusas y avanzamos en virtud de la colaboración de más de 300 investigadores de todo el mundo”. Al final, se reveló que la base molecular principal para un control satisfactorio de la enfermedad en términos de eficacia y duración, se reduce a una sola secuencia nucleotídica que ha reflejado en la modificación estructural en una zona de una sola proteína, la molécula presentadora de los antígenos víricos.
 
Mientras este texto se estaba elaborando, se ha publicado un nuevo trabajo en la revista Nature, con eco en un medio de difusión convencional (J. Sampedro, “ La guerra darwiniana del sida”, El País, jueves 4 de abril de 2013, página 35), en el que se presentan, por científicos de las universidades de Duke y Rockefeller, los resultados procedentes de una de las raras personas que desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el VIH, un paciente africano detectado en los primeros momentos de la infección. El resultado abre esperanzas en relación con la caracterización de esos anticuerpos tan importantes y deseables, pensando en una vacuna basada en anticuerpos.
 
Conclusión
Con lo expuesto en este texto, y a partir de la elección y discusión de casos, se ha puesto de relieve el modo en que el concepto de personalización en las aplicaciones (bio) médicas enriquece y amplifica su potencial de utilización. No solo de lo general se puede ir a lo particular, sino que de lo particular se puede ir a lo general, siempre en busca de la optimización. 
 
Por otro lado, lo aquí discutido ofrece nuevo soporte al modelo propuesto para el avance del conocimiento en biología: se acumula el conocimiento en círculos con núcleos en disposición de muelle donde se almacena, se condensa, hasta que por la tensión alcanzada se dispara y salta a un nuevo círculo; todo ello operando en un entorno evolutivo donde actúan como fuerzas: la cooperación, las interrelaciones, la integración entre disciplinas en un armazón de técnicas que crecen en número y grado de sofisticación. Resulta así una clara prueba de la necesidad creciente de la interdisciplinariedad para aumentar eficacia y eficiencia.