La genómica del cáncer: Nuevas preguntas

Raul Rabadan, PhD Assistant Professor, Department of Biomedical Informatics Center for Computational Biology and Bioinformatics. Columbia University College of Physicians and Surgeons

En marzo de 1953 apareció un artículo en el British Journal of Cancer en el que se analizaba el incremento de incidencia de cáncer con la edad en cuatro países: Estados Unidos, Reino Unido, Francia y Noruega (Figura 1).
 
Como todos podemos deducir en base a nuestra experiencia personal, con familia o amigos, la probabilidad de padecer un cáncer se incrementa con la edad. El autor de este artículo, Carl Nordling, observó que, exceptuando tumores pediátricos, la relación entre mortalidad asociada a cáncer y edad seguía una regla precisa: el incremento es polinómico incrementando como la quinta o sexta potencia de la edad. En 1953 ya se sospechaba que el cáncer estaba relacionado con una acumulación de mutaciones en células normales. Nordling razonó que si un tumor estaba causado por una mutación única, y la tasa de mutación no cambia con la edad, la incidencia de tumores en todas las edades seria constante. Sin embargo, si los tumores están causados por la acumulación de más mutaciones, podría esperarse que la incidencia se elevase a una potencia distinta. Empleando este sencillo modelo, Nordling dedujo que la mayoría de tumores son causados por seis o siete mutaciones.
En 1971, Alfred G. Knudson observó que el retinoblastoma, un tumor pediátrico de la retina, ocurría de dos maneras distintas [2]. En unos niños ocurría a una edad más temprana y tenía un componente hereditario (figura 2).
 

Figura 2: Incidencia de retinoblastoma y la hipótesis de los dos hits (Chial, H. (2008) [Tumor suppressor (TS) genes and the two-hit hypothesis. Nature Education 1(1)).]
 
Estos tumores a veces se desarrollaban en ambos ojos (bilateral), mientras que en otros eran esporádicos, ocurrían más tarde y normalmente en un ojo (unilateral). Knudson propuso la siguiente hipótesis (“two hit hypothesis”): existe un gen que necesita ser completamente inactivado para causar retinoblastomas. Este gen está presente en dos copias en cada célula, luego se necesitan dos mutaciones para inactivarlo. Knudson razonó que si existe una mutación heredada que inactiva una de estas copias, sólo se necesita una mutación más; por tanto, siguiendo el razonamiento de Nordling, estos tumores se desarrollarían más pronto. Si por el contrario no es una predisposición heredada, entonces estos tumores ocurrirían después y sería muy poco probable que se desarrolle en ambos ojos. Este gen RB1 fue descubierto en 1986 [3] en el cromosoma 13, y es uno de los supresores tumorales más frecuentemente mutados en cáncer. La proteína que produce RB1 es uno de los factores más importantes que controlan el desarrollo del ciclo celular. Durante las tres décadas siguientes se descubrieron los primeros oncogenes y supresores tumorales, lo que llevó al desarrollo de un nuevo campo, el de la genética de cáncer.Estos genes se activan o desactivan en los tumores produciendo la replicación incontrolada de las células. Cada uno de estos genes nos informa no solo sobre mecanismos para el desarrollo de tumores sino también sobre procesos biológicos fundamentales en la célula tales como el ciclocelular, el daño y reparación del ADN, la muerte programada de la célula (apoptosis), la activación de quinasas en la membrana y en el citoplasma, entre otros.
 
Siguiendo el razonamiento anterior y, salvo algunos tumores muy específicos,parece claro que los cánceres no son el producto de una sola alteración genética sino de una combinación de varias alteraciones que conspiran para llevar a la célula a un desarrollo incontrolado. Esta sospecha se ha visto confirmada por los resultados de la secuenciación de tumores gracias a los avances en técnicas de secuenciación de los últimos cinco años. El genoma humano ha establecido la base para encontrar mutaciones en cáncer. Utilizando el genoma humano como referencia, es posible encontrar las mutaciones somáticas que han contribuido a la iniciación y desarrollo de tumores. El desarrollo de las técnicas de secuencia permite la secuenciación de los genomas tumorales. Un genoma humano consta de cerca de diez millones de bases, y cada una de estas bases es leída cerca de cien veces. La cantidad de información es astronómica y el problema de encontrar las mutaciones específicas se complica con los errores estadísticos que acompañan toda medida experimental. El problema es análogo a descubrir unas pocas erratas en todos los libros de una gran biblioteca.
 
La comunidad científica ha dividido el estudio del universo del cáncer asignando a diversos países la labor de proporcionar datos genómicos diversos en una serie de grandes programas como el “The Genome Cancer Atlas (TCGA)” o el “International Cancer Genome Consortium” (figura 3).
 
Figura 3: El mundo se divide el universo del cáncer en grandes proyectos internacionales.

Estos programas conjuntos están generando un enorme cantidad de datos que nos iluminan sobre la inmensa complexidad genómica de cientos de tumores: glioblastomas, tumores de mama, de colon, de pulmón, de estómago, de tiroides, linfomas y leucemias, entre muchos otros. Conviene destacar el papel de España en este esfuerzo internacional con la misión de caracterizar leucemias crónicas linfocíticas [4].
 
Esta explosión de datos está poniendo de relieve la extraordinaria complejidad de los tumores. El número de mutaciones somáticas que alteran proteínas iría desde una decena y un millar por paciente en función del tipo de tumor. A esta complejidad se suman variaciones epigenéticas de distintos tipos que resultan en cambios de expresión de ARN y proteínas. La manera más fácil de identificar genes importantes en un tipo de tumor es por recurrencia: en algunos casos algunas mutaciones específicas o genes aparecen mutados más de lo esperado (figura 4).
 
 
Figura 4: Mutaciones en tumores. Genes con mutaciones recurrentes en distintos tumores indican genes que dirigen la evolución tumoral (TP53, EGFR, PDGFRA).

Este es un fenómeno que en evolución se conoce como evolución convergente: el tumor en distintos pacientes se ha desarrollado por mutaciones relacionadas. Sin embargo, las mutaciones recurrentes constituyen una pequeña proporción del espectro genómico (<10%). El papel de las otras mutaciones e sin cierto.
 
Durante los últimos tres años la explosión de datos genómicos ha desafiado las capacidades computacionales, tanto de almacenamiento de información como de análisis. Grupos como el mío de la Columbia University están desarrollando algoritmos computacionales y estadísticos para descifrar el problema combinatorio de las mutaciones en cáncer. Una mutación no genera tumores, pero la combinación de mutaciones sí que lo hace. Teniendo acceso a cientos de tumores, ¿podremos identificar cuáles son esas combinaciones? ¿Podremos deducir si los tumores siguen un proceso evolutivo paralelo? ¿Podremos encontrar mutaciones que nos permitan implementar una terapia personalizada, adaptada a cada tumor? A contestar estas preguntas se orientan los retos de la investigación sobre la genómica del cáncer.
 
[1]Nordling C (1953). "A new theory on cancer-inducing mechanism". Br J Cáncer 7 (1): 68–72. doi:10.1038/bjc.1953.8
 
[2] Knudson AG (1971). "Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma". PNAS 68 (4): 820–3.
 
[3] Friend, S. H., et al. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature 323, 643–646 (1986).
 
[4] Puente XS, Pinyol M, Quesada V, Conde L, Ordóñez GR, Villamor N, Escaramis G, Jares P, Beà S, González-Díaz M, Bassaganyas L, Baumann T, Juan M, López-Guerra M, Colomer D, Tubío JM, López C, Navarro A, Tornador C, Aymerich M, Rozman M, Hernández JM, Puente DA, Freije JM, Velasco G, Gutiérrez-Fernández A, Costa D, Carrió A, Guijarro S, Enjuanes A, Hernández L, Yagüe J, Nicolás P, Romeo-Casabona CM, Himmelbauer H, Castillo E, Dohm JC, de Sanjosé S, Piris MA, de Alava E, San Miguel J, Royo R, Gelpí JL, Torrents D, Orozco M, Pisano DG, Valencia A, Guigó R, Bayés M, Heath S, Gut M, Klatt P, Marshall J, Raine K, Stebbings LA, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ, Gut I, López-Guillermo A, Estivill X, Montserrat E, López-Otín C, Campo E. Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature 2011;475(7354):101-5.