“El uso de biomarcadores marca la senda de la medicina personalizada”

Jorge Barrero e Isabel García Carneros (Asociación Española de Bioempresas, ASEBIO).

Los biomarcadores de origen genético.
El uso de los biomarcadores de origen genético está convirtiéndose en una práctica fundamental en hospitales que están comprendiendo la conveniencia de su utilización en términos coste-eficiencia.

Los denominados marcadores avanzados facilitan la adaptación de un tratamiento a las necesidades específicas de cada paciente, lo que se conoce como medicina personalizada y es que, gracias a la aplicación de las tecnologías genómicas, actualmente, contamos con nuevas oportunidades para el diagnóstico y el tratamiento, al tiempo que somos capaces de descubrir y desarrollar nuevos medicamentos más seguros y eficaces adaptados a las condiciones genéticas del paciente.

Son muchos los factores que influyen en los efectos farmacológicos de los medicamentos, tanto genéticos como no genéticos. Si bien se considera que los factores genéticos explican el 15%-30% de las diferencias entre los individuos frente a un determinado fármaco, en ocasiones los factores genéticos pueden dar respuesta hasta el 95% de dichas diferencias.

La investigación y el desarrollo de disciplinas como la Farmacogenética y la Farmacogenómica están permitiendo definir numerosas enfermedades en el ámbito molecular para determinar de forma específica, qué terapia es óptima en términos de eficacia y de reducción de efectos adversos.

De esta manera, los test genéticos permiten conocer si un individuo se va a poder beneficiar o no de un tratamiento con mayor precisión, evitando costes innecesarios y evitando toxicidades producidas por tratamientos no eficaces.

Esto abre un abanico de posibilidades para la industria biotecnológica que cuenta con eficaces herramientas para el diagnóstico de diversas patologías y para precisar si un determinado fármaco será efectivo.

Aplicaciones concretas: nuevas herramientas de diagnosis
En el caso del cáncer colorrectal, la industria biotecnológica dispone de un kit de diagnóstico in vitro que detecta las mutaciones más prevalentes en los oncogenes de K-RAS, B-RAF y PI3KCA en muestras de tejidos de cáncer colorrectal. Este kit es capaz de, en un solo ensayo y con un único microarray, identificar hasta 15 mutaciones, que convierte a esta tecnología en una herramienta muy potente de medicina personalizada que permite ajustar la medicación en función del resultado. Se trata de una práctica ya estandarizada para elegir el tratamiento más adecuado, lo que supone ahorros importantes demostrados.

De la misma forma, hay empresas españolas que han desarrollado o están investigando nuevas herramientas capaces de optimizar el diagnostico, pronóstico y elección de tratamientos en múltiples patologías. En este caso, para el cáncer de endometrio, contamos con un kit de marcadores de exclusión (triage) no invasivo en mujeres postmenopáusicas con sospecha de padecer esta patología y en cáncer de pulmón con un test pronóstico y predictivo para la identificación de los pacientes diagnosticados con esta enfermedad con alto riesgo de recidiva tras la cirugía, con el fin de que les sea administrado un tratamiento de quimioterapia adyuvante.

Otro de los numerosos ejemplos a citar es un kit de estratificación de pacientes con astrocitomas anaplásicos, basados en la presencia, densidad y topología de marcadores específicos reflejando el pronóstico de la enfermedad y la elección de la terapia adecuada…

En el área de hematología es de destacar el test de medicina personalizada que mediante citometría de flujo y modelos de farmacología real, permite predecir la respuesta de un paciente con leucemia o mieloma múltiple a distintos tratamientos de forma previa a su administración, el desarrollo de nuevas tecnologías de genotipado sanguíneo para mejorar el abordaje transfusional de pacientes con clínicas complejas…

Asimismo, la industria continúa investigando nuevos biomarcadores para diferentes patologías de actual difícil diagnóstico, que se puedan asociar a la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas para aplicar un tratamiento de forma precoz.

Estas tecnologías están suponiendo un cambio en el modelo de negocio biofarmacéutico a nivel mundial, hacia un escenario más abierto y con mayores oportunidades para empresas innovadoras. En el caso particular de la economía española, supone una clara oportunidad para la generación de riqueza y empleo al contar con destacados activos como nuestro Sistema Nacional de Salud, una base científica de excelencia y un tejido biotecnológico muy dinámico, aunque a falta de un impulso definitivo en el “acceso al mercado local” que valide ante clientes internacionales, los productos y servicios disponibles y movilice inversiones para desarrollos futuros.

El proyecto SUMMA
Conscientes de la importancia y del auge que están tomando las nuevas tecnologías en el ámbito de la Medicina Personalizada a la hora de saber la predisposición de los individuos hacia una u otra enfermedad, ASEBIO decidió poner en marcha un proyecto con un doble objetivo: por un lado testar la percepción y necesidades de los clínicos y gestores sobre estos avances y su implantación en el Sistema Nacional de Salud y al mismo tiempo, establecer canales de comunicación adecuados entre demanda pública y oferta privada de productos y servicios de diagnóstico/pronóstico o elección de tratamiento basados en biotecnología (medicina personalizada) dentro de los campos de oncología y hematología a través de la herramienta de Compra Pública Innovadora.

Así, nació el Proyecto SUMMA, bajo el título de “Identificación de demanda Temprana de tecnologías en el ámbito de la Medicina Personalizada (marcadores avanzados) en el Sistema Nacional de Salud”, como un nuevo proyecto para crear una red colaborativa entre el ámbito médico y la industria biotecnológica que puede ofrecer innovadoras soluciones que satisfagan las necesidades médicas todavía no cubiertas por los productos y servicios actualmente disponibles en el mercado en dos áreas: oncología y hematología.

Para ello, ASEBIO mantuvo reuniones con instituciones clave como son las asociaciones españolas de oncología y hematología médicas (SEOM y SEHH), REGIC (Red de entidades gestoras de investigación clínica hospitalaria y biosanitaria), la Organización Española de Hospitales y Servicios de Salud, la Sociedad Española de Directivos de la Salud (SEDISA), el Grupo Español de Pacientes con Cáncer y la Fundación para la Excelencia y la Calidad en la Oncología (ECO).

El proyecto de ASEBIO contó con la colaboración de REGIC y la Plataforma de Mercados Biotecnológicos, con el apoyo del Ministerio de Industria, Energía y Turismo a través del programa “Agrupaciones Empresariales innovadoras” y con el patrocinio de Merck.

Los tres ejes principales del proyecto, además de conocer mejor la percepción de clínicos y gestores sanitarios sobre estos avances y su implantación en el Sistema Nacional de Salud, fueron: identificar posibles áreas de desarrollo de nuevas categorías de producto que respondan a necesidades no cubiertas en oncología y hematología y testar el interés de múltiples tecnologías que ya están desarrollándose, o en proceso de desarrollo, en el sector biotecnológico español.

El estudio contó con la participación de 65 hospitales, centros médicos y clínicas nacionales tanto públicos como privados y divididos por regiones y especialidades (con más de 150 camas y dentro de los perfiles de interés) y pudimos contar con la colaboración de más de 100 expertos y líderes de opinión a la hora de valorar la idoneidad de estos tratamientos, sus beneficios y sus handicap.

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La Comunidad de Madrid fue la región con mayor participación de expertos en el Proyecto SUMMA, con un 23,6%, seguida de Cataluña con un 17,1% y la Comunidad Valenciana 13,2%.

Entre los aspectos que se consideraron más interesantes a la hora de abordar a los especialistas en la primera parte o módulo del proyecto se encuentran el conocimiento, la madurez y el grado de penetración de tecnologías basadas en biomarcadores e impacto en eficacia y costes; el conocimiento e interés de los encuestados respecto al posible uso para promover estas tecnologías y los instrumentos novedosos de fomento de la innovación desde la demanda pública (compra pública innovadora), una línea de actuación prioritaria para la Unión Europea (Horizon 2020), el Gobierno de España y las administraciones autonómicas en sus políticas de I+D+I.

Resultados I
A tal efecto, las principales conclusiones fueron que, aunque la mayoría de los encuestados no está familiarizado con las nuevas políticas de fomento de la innovación desde la demanda pública (CPTI), una vez que se les explica el mecanismo, el 80% considera que estos instrumentos podrían acelerar la penetración de estas tecnologías en su entorno más próximo en el momento actual y el 20% restante coincide en que podrían hacerlo en un futuro cercano.

Existen diferencias significativas en la percepción entre los líderes de opinión en oncología frente a los equipos de gerencia y hematología en cuanto a la implantación de estas tecnologías, estando más implantado su uso en el área de oncología. Además, tras el análisis de los resultados de las encuestas llevadas a cabo, se advierte un cierto retraso en la implantación de estas tecnologías en el Sistema Nacional de Salud en relación a los países de referencia.

Nuestra industria busca clientes locales en el Sistema Nacional de Salud ya que sin esas primeras referencias es ardua tarea alcanzar el mercado internacional, pero además, porque es un hecho objetivo el que estas tecnologías son clave para una sanidad más eficiente y más sostenible desde el punto de vista económico: la medicina personalizada puede ahorrar costes.

Por otro lado, los factores más relevantes para incorporar este tipo de marcadores tienen que ver con términos como “coste”, “eficacia y seguridad clínica” y “mejora del servicio al cliente”. Un hecho a destacar es el cambio de percepción actual en el ámbito médico, ya que ha aumentado el número de facultativos que consideran la posibilidad de transferir estas tecnologías a compañías para su explotación (casi un 40% de los mismos lo destaca como una posibilidad), y pese a que la actividad de desarrollo tecnológico de marcadores avanzados es común en los centros y hospitales analizados, todavía son minoría (un 4%) los que se plantean su transferencia a mercado.

Resultados II
La segunda parte del proyecto consistió en identificar en cada una de las áreas, necesidades no cubiertas por los productos y servicios actualmente disponibles en el mercado. Se trató de un ejercicio de prospectiva tecnológica, orientado a definir una demanda temprana y agregada de tecnología por parte del Sistema Nacional de Salud que permitiera alinear los esfuerzos de investigación de empresas e instituciones con las necesidades percibidas por los profesionales clínicos. Es importante destacar que el ejercicio no se refirió a productos y servicios que ya existen y que, por distintas razones, no están disponibles para su uso en el Sistema Nacional de Salud, sino en identificar oportunidades de desarrollo futuro para mejorar sustancialmente los productos existentes en el mercado internacional o para obtener productos completamente nuevos.

Nuevas categorías de producto
Utilizando la clasificación de patologías según la OMS en las dos áreas terapéuticas, el proyecto elaboró un mapa de patologías en el que se identificaron los denominados “puntos calientes”, que pueden ser entendidos como oportunidades para el desarrollo de negocio.

En oncología, las áreas de desarrollo de nuevas categorías de producto que se identificaron fueron, tanto en marcadores de predisposición y riesgo, como en marcadores de diagnóstico y pronóstico y en marcadores de elección y respuesta al tratamiento, las neoplasias digestivas, de órganos respiratorios e intratorácicos, de órganos urinarios, del sistema nervioso y de múltiples localizaciones independientes.

Respecto al área de hematología, existen claras oportunidades de negocio en el desarrollo de marcadores para la anemia aplásica, trombocitopenias, agranulocitosis, desórdenes funcionales de neutrófilos polimorfonucleares, ciertas enfermedades involucrando tejidos linforreticulares y el sistema reticulohistiocítico, inmunología de transplantes y neoplasias malignas de tejidos linfoides, hematopoyéticos o tejidos relacionados.

Resultados III
En la tercera parte del Proyecto SUMMA, se testó la percepción de los expertos en oncología y hematología respecto a distintas tecnologías desarrolladas o que están desarrollándose en estos momentos en el sector biotecnológico español, tomando como base el pipeline de biotecnología sanitaria y las reuniones de los grupos de trabajo de ASEBIO.

En líneas generales, las tecnologías analizadas resultaron interesantes y/o muy interesantes para los expertos en el área de oncología. En este caso, las tecnologías más interesantes para el 67% de los encuestados fueron: el test genético para identificar a pacientes diagnosticados con cáncer de colon en estadio II de la enfermedad, que presentan un alto riesgo de recidiva tras la cirugía, para que sea administrado un tratamiento de quimioterapia adyuvante y el test pronóstico para estratificación de riesgo de recaída en pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio I y II, que determina la necesidad de tratamiento adyuvante al tratamiento quirúrgico.

También en oncología, la tecnología correspondiente a los perfiles de expresión (mRNA) en muestras clínicas y no invasivas que permitan diagnosticar en fases tempranas cáncer de pulmón y colon mediante qRT-PCR resultó muy interesante para el 61% de los encuestados.

En el área de hematología, fueron considerados muy interesantes para el 70% de los encuestados las siguientes tecnologías: el test de medicina personalizada que mediante citometría de flujo y modelos de farmacología real permite predecir la respuesta de un paciente con leucemia o mieloma múltiple a distintos tratamientos de forma previa a su administración, la tecnología para identificación y validación rápida con alta sensibilidad y especificidad de nuevos biomarcadores metabolómicos en fluidos biológicos de tumores hematológicos que permitan el diagnóstico y la identificación de subpoblaciones con respuesta diferencial a tratamientos y terapia personalizada y el test genético para el estudio de variaciones en el ADN del paciente (LNH, LAM), acoplado a modelos de farmacología.


Presentación de los resultados del proyecto: foros de debate
Para presentar los resultados de este proyecto, ASEBIO organizó dos foros de debate, en Madrid y en Barcelona, al que asistieron representantes de compañías biotecnológicas y centros de investigación españoles, de la administración y de los centros sanitarios participantes, además de una rueda de prensa en Madrid. En estos encuentros se consiguió el objetivo de acercar oferta y demanda de productos y servicios de diagnóstico/pronóstico dentro del campo de la oncología y hematología y generar debate alrededor de ellos. Se organizaron road shows en los que entidades biotecnológicas como Oryzon Genomics, Amadyx, CIBERER, Althia, Pangaea, Genómica, Ascidea, Ingenasa, Progenika, Sistemas Genómicos, Biomedal, Secugen, Gendiag, Immunostep, Imegen, Fundación Medina y Vivia Biotech presentaron sus tecnologías a profesionales clínicos y gestores sanitarios.

ASEBIO considera que tras abordar todas las conclusiones derivadas del Proyecto SUMMA, la salud es un sector clave en la Compra Pública Innovadora. Un producto basado en marcadores avanzados supone un enorme ahorro económico y aumenta la calidad de vida del paciente. Sin embargo, a la hora de evaluar la innovación, es clave contar con un sistema de medida coste-eficiencia común a todos. La innovación no sólo es difícil de desarrollar, sino de implementar, por lo que es importante corroborar la viabilidad de la innovación en fases previas al desarrollo. Esto sólo puede realizarse a través de la colaboración público-privada.

Asimismo, la industria farmacéutica está muy interesada en los desarrollos de las empresas biotecnológicas para acompañar al lanzamiento de nuevos fármacos, ya que cada vez más se avanza hacia una medicina que combina diagnóstico y terapia y de esta forma, se está más cerca de reducir el ratio de fracaso y, por lo tanto, los costes de los compuestos bajo investigación y desarrollo. Los nuevos productos irán acompañados, en muchos casos, de sistemas de marcadores para identificar los pacientes en los que el tratamiento es más adecuado y poder seguir su evolución. Existen ya algunos casos de éxito en esta aproximación, pero estamos sólo al principio de una gran revolución en la forma de posicionar y comercializar los nuevos fármacos donde la industria biotecnológica tiene una gran oportunidad.

En opinión del doctor Ramón Hernández Vecino, Director Médico de Merck España, “el Proyecto SUMMA es una iniciativa clave para conocer las organizaciones que están trabajando en biomarcadores y para saber la opinión de los profesionales, con el objetivo de mejorar la gestión de las patologías en los pacientes. Para mejorar el acceso de estas tecnologías en el Sistema Nacional de Salud habría que, primero, demostrar con datos científicos el valor de los biomarcadores tanto en la predicción de la enfermedad como en conocer el valor terapéutico de las moléculas; y segundo, localizar un modelo de negocio que permita encontrar el valor a todo el desarrollo de la enfermedad para tratar el cáncer en fases iniciales y mejorar el resultado final, con beneficios, no sólo para el paciente sino también para el sistema.”

El doctor José Antonio Pérez Simón, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Vírgen del Rocío, considera que “el desarrollo científico en España se ha producido, con demasiada frecuencia, de espaldas a su aplicación práctica, y también en el campo de la biomedicina. Estamos ante una oportunidad única para que las empresas biotecnológicas puedan conocer las necesidades no cubiertas en la práctica clínica y puedan dirigir sus esfuerzos en la dirección adecuada, para lo que todos los interlocutores sociales y económicos debemos colaborar”. En opinión del doctor Joaquín Martínez, jefe de la Sección de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario 12 de Octubre, “en la actualidad, la personalización del tratamiento de los enfermos con tumores hematológicos tiene dos aproximaciones: una genómica que estudia variantes de cáncer más sensibles a ciertos tratamientos molecularmente dirigidos y el estudio de la sensibilidad a fármacos mediante a test in-vitro o test metabolómicos. Entre los retos de futuro se encuentra la incorporación de estas tecnologías a la asistencia diaria de nuestros enfermos.”

En estos momentos y para continuar con el trabajo comenzado en el proyecto, ASEBIO estudia con varias Comunidades Autónomas cómo implantar programas de Compra Pública Innovadora en el ámbito de la medicina personalizada e introducir nuevas tecnologías en las áreas detectadas como no cubiertas, siendo necesario realizar un mayor esfuerzo de sensibilización al sector público sobre las políticas de Compra Pública Innovadora como herramienta para acelerar la penetración de tecnologías basadas en marcadores avanzados en el mercado.

¿Qué factores le influyen a la hora de incorporar un nuevo producto/servicio de tecnologías basadas en marcadores avanzados en su servicio, hospital y/o Sistema de Salud?


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