Alzheimer y Genética: Nuevos avances

Jesús Avila, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM).Alberto Gómez-Ramos, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM).Eduardo Soriano, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Department of Cell Biology, University of Barcelona, Fundación CIEN, Vall d’Hebrón Institut de Recerca (VHIR).

Introducción.
La enfermedad de Alzheimer es la demencia senil más prevalente habiéndose dividido en dos tipos, en base a la edad de su aparición. Cuando empieza a edades inferiores a los 65 años se la denomina enfermedad de Alzheimer de aparición temprana (las siglas en inglés son EOAD); mientras que cuando se manifiesta a edades superiores a los 65-70 años se la conoce como enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (las siglas en inglés son LOAD).

La mayoría de los casos de EOAD son de origen familiar. En este caso se conoce que la causa inicial que provoca la enfermedad es haber heredado, de algún progenitor, un gen específico con una mutación específica. Así, el gen mutado expresa una proteína mutada, que generalmente, aumenta su capacidad funcional (lo que se conoce como ganancia de función), que la puede convertir en un factor tóxico. Se conocen tres genes: app, psen-1, y psen-2, en los que una mutación en cualquiera de ellos, individualmente, en localizaciones  específicas del gen, da lugar a la aparición de la enfermedad. El gen app expresa la proteína APP, proteína precursora del péptido beta amiloide. Esta proteína, en condiciones patológicas, puede ser fragmentada por dos proteínas (beta y gamma secretasas), formándose un péptido (péptdo amiloide) que es un fragmento de la proteína. Se denominan secretasas porque la proteína APP es una proteína anclada a la membrana celular y, cuando se corta por las proteasas (secretasas) beta y gamma, el mayor fragmento de la proteína y el péptido beta amiloide se secretan extracelularmente. Los genes psen1 y psen2 codifican por las proteínas PSEN-1 (presenilina 1) y PSEN-2 (presenilina 2), cuya actividad funcional es la de formar (junto a otras proteínas) la gamma secretasa que corta APP. Se observó que las mutaciones que daban lugar a la enfermedad, lo hacen mediante una ganancia de función, produciéndose, generalmente, una mayor cantidad de péptido beta amiloide. 

La enfermedad de Alzheimer
Desde un punto de vista anatomopatológico, cuando un paciente con la enfermedad de Alzheimer fallece y se le hace la autopsia, se observa en su cerebro la aparición de dos estructuras aberrantes denominadas: placas seniles y ovillos neurofibrilares y, adicionalmente se observa una clara muerte neuronal.

Figura 2 Alzheimer y genética

FIGURA 1. Esquema de una placa senil (formada por agregados del péptido beta amiloide) y de un ovillo neurofibrilar (formado por filamentos de la proteína tau). Estas dos estructuras se localizan en los cerebros de pacientes de Alzheimer.

Hoy en día conocemos que las placas seniles están compuestas por agregados del péptido beta amiloide, mientras los ovillos neurofibrilares tienen como componente fundamental a una proteína componente del citoesqueleto  neuronal denominada tau. El hecho de que el péptido beta amiloide tenga relación con la enfermedad de Alzheimer de tipo hereditario (alrededor del 1% del total) y que sea el componente mayoritario de las placas seniles, no solo en la enfermedad de Alzheimer de tipo familiar sino en la LOAD o enfermedad de Alzheimer esporádica (99% de casos), hizo que se la indicara como diana esencial para combatir o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los esfuerzos realizados hasta el momento para conocer si una inhibición de la aparición del péptido beta amiloide se traducía en una inhibición de la aparición de la enfermedad, han resultado negativos. Por ello se sigue analizando en más profundidad el (los) origen(es) de la enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico, que, además, suele aparecer acompañada muchas veces, con otros problemas neurodegenerativos, no directamente relacionados con la enfermedad, en si, de Alzheimer. Es decir, existe una proporción de casos de enfermedad de Alzheimer, de tipo esporádico, que son enfermedades mixtas.

La enfermedad de Alzheimer tiene como característica más conocida la pérdida, en los estadios iniciales, de lo que se conoce como memoria episódica, aquella que nos permite recordar lugares y hechos (que nos han ocurrido). Esta pérdida de memoria se inicia por una disminución de nuestra capacidad cognitiva. La pérdida de memoria se diagnostica inicialmente como deterioro cognitivo leve y dicho deterioro puede ser el inicio de la enfermedad. En la Figura 2 (utilizada generalmente para indicar el proceso de la enfermedad) se indica cómo va transcurriendo el desarrollo del trastorno.

Figura 1 artículo Alzheimer y genética

 

FIGURA 2.  La enfermedad de Alzheimer tiene una fase asintomática (1) que no se diferencia del envejecimiento normal que puede dar lugar al deterioro cognitivo leve (DCL) (2). Este DCL puede ser el inicio de un deterioro cognitivo más rápido (3) que es lo que conocemos como enfermedad de Alzheimer.

Hoy en día se conoce, midiendo la capacidad cognitiva de la persona, que hay una etapa asintomática en la que el paciente ya tiene placas, ovillos y hay muerte neuronal, en ausencia de pérdida de su capacidad cognitiva. Posteriormente, se produce el deterioro cognitivo leve y, más tarde, si se tiene la enfermedad, el deterioro cognitivo progresa rápidamente. Dado que la capacidad cognitiva es diferente en cada persona, se ha sugerido que   la transición de la fase asintomática a deterioro cognitivo leve y el desarrollo de la enfermedad, a partir del deterioro cognitivo leve, es diferente en cada caso y que puede depender del nivel educativo  y capacidad cognitiva de cada persona. En las personas de mayor nivel educativo se postula una fase asintomática más larga y un desarrollo más rápido de la enfermedad, tras el deterioro cognitivo leve. Para este diferente comportamiento se ha sugerido que las personas con mayor nivel educativo poseen lo que se ha denominado una mayor reserva cognitiva. Sin embargo,  esta reserva cognitiva requiere de una mayor definición. 

La enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico
La gran mayoría de los enfermos de Alzheimer son de tipo esporádico. En este tipo no hay mutaciones en genes que indiquen la certeza de padecer la enfermedad pero hay factores de riesgo que aumentan las posibilidades de su padecimiento. Trastornos como la diabetes, la hipertensión o la vida sedentaria son factores de riesgo, que pueden ser modificables. Sin embargo, hay otros factores genéticos, de riesgo, que no son modificables. Estos últimos factores son variantes alélicas de determinados genes, siendo el ejemplo más relevante el transportador de colesterol, mayoritario en cerebro, conocido como apoliproteína E (ApoE). El tipo ApoE4 es el mayor factor de riesgo, aparte del envejecimiento, hoy en día, para la aparición de la enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico. Se han descrito otros factores genéticos de riesgo (ver Tabla 1), aumentando la probabilidad de riesgo cuando están presentes, en un mismo individuo, más de uno de estos factores.

Tabla 1 artículo Alzheimer y genética

TABLA 1. Periódicamente, la Asociación Americana de Alzheimer publica los “top ten” de los factores genéticos de riesgo más importantes para padecer la enfermedad de Alzheimer. Entre ellos, siempre destaca la variante ApoE4 de la apoliproteína E (ApoE), como mayor factor de riesgo para sufrir la enfermedad, después del envejecimiento.

Una gran cantidad de estos factores de riesgo genético están relacionados con un posible aumento en la cantidad del péptido beta amiloide en cerebro. Es por ello, como en el caso de la enfermedad de tipo familiar, por lo que se ha considerado al péptido beta amiloide como la diana más idónea para prevenir la enfermedad de Alzheimer. Para ello las empresas farmacéuticas han venido dedicando sus esfuerzos a intentar disminuir la presencia del péptido, así como su agregación. De este modo, se han inhibido las secretasas que dan lugar a la aparición del péptido o se ha intentado hacer vacunas que eliminen al péptido y sus posibles agregados.

Hasta el presente, todo han sido resultados negativos por lo que se ha especulado sobre otros posibles mecanismos para la aparición de la enfermedad que no han sido considerados hasta ahora. Uno de estos mecanismos se basa en el hecho de que pueden existir durante el desarrollo o en el adulto ya maduro mutaciones somáticas que afectan a células del cerebro implicadas en procesos de memoria o de aprendizaje, produciendo las mutaciones un defecto funcional que da lugar a un trastorno como el descrito para la enfermedad de Alzheimer. En este sentido, se ha procedido a analizar, en el exoma de pacientes de Alzheimer, tras su autopsia, posibles mutaciones en las zonas más dañadas en la enfermedad como las del lóbulo temporal que contienen el hipocampo, giro dentado, … Algunos resultados preliminares han sugerido la presencia de mutaciones somáticas en zonas de cerebro como el hipocampo, aunque estos análisis se han realizado utilizando una única técnica de secuenciación, que permite distinguir las más mínimas variaciones en la secuencia del DNA de un tipo  celular dentro de un tejido. Sin embargo, esta técnica puede dar, en muy pocos casos, falsos positivos, por ello sería bueno validarla en el futuro con otras nuevas técnicas. De cualquier modo, se ha especulado que a través de estas nuevas estrategias de secuenciación podrían encontrarse nuevas dianas para el tratamiento de la enfermedad.

Por otra  parte, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad silenciosa y cuando se produce el primer diagnóstico puede ser ya tarde para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Por ello, se ha comentado que una explicación para los fallos de los fármacos empleados contra el péptido beta amiloide es que han sido utilizados tardíamente, una vez que el daño producido por dicho péptido había sido realizado. Por ello actualmente, se están buscando marcadores de la enfermedad tempranos (en la fase asintomática, ver Figura 2), para empezar los tratamientos lo antes posible. Marcadores muy tempranos, en la enfermedad de tipo familiar, son las mutaciones en los genes app, psen-1 o psen-2, anteriormente comentados, que aparecen ya en el DNA del neonato. Actualmente, en portadores de dichas mutaciones, se han empezado ensayos clínicos que comienzan en la fase asintomática, utilizando algunos de los fármacos contra el péptido beta amiloide, que fallaron cuando se probaron a tiempos más tardíos de la enfermedad, con objeto de conocer su posible utilidad en la prevención de la neurodegeneración. 

Propagación de la enfermedad
La fase asintomática tiene lugar fundamentalmente en zonas del lóbulo temporal como el hipocampo, afectando a procesos de pérdida de memoria. En etapas posteriores existe una propagación de la enfermedad a través de otras zonas del cerebro, como la corteza cerebral, dando lugar a la aparición de la demencia. Esta propagación puede seguirse observando la aparición de formas modificadas de la proteína tau, bien sea por fosforilación o por la formación de agregados aberrantes. Se ha descrito que la propagación de la enfermedad se debe a la misma proteína tau, que actúa como un “agente infeccioso”, parecido a lo que sucede en la enfermedad de las “vacas locas” con la proteína priónica. Por ello, para estas fases más avanzadas, se ha sugerido la utilización de compuestos que disminuyan la cantidad de tau modificado habiendose iniciado el uso de vacunas contra tau. 

Dudas sobre el origen de la enfermedad esporádica
Sin embargo, siguen existiendo dudas sobre la necesidad única del péptido beta amiloide como promotor de la enfermedad de tipo esporádico. Una duda se basa en que hay casos de enfermedad de Alzheimer de tipo familiar, debidas a mutaciones específicas del gen psen-1, que cursan con problemas de demencia pero que en los que los análisis de anatomía patológica indican un bajo contenido de agregados de beta amiloide. Por otra parte, se han observado en autopsias de algunas personas fallecidas como no dementes, una gran cantidad  de placas seniles. Este hecho ha sugerido la posible existencia de mecanismos compensatorios que pueden mantener la capacidad cognitiva en presencia de la degeneración debida a la presencia de placas. Por ello se han sugerido conexiones o circuitos alternativos que pueden estar implicados en el mantenimiento de la memoria, como el denominado circuito de Papez. Sin embargo, todavía se está en una etapa muy preliminar y no se tienen datos concretos sobre esos posibles mecanismos compensatorios, o sobre la posible implicación de lo que, anteriormente se indicó, se conoce como reserva cognitiva, en el mantenimiento de la memoria en personas con placas seniles. El conocimiento de dichos procesos sería de gran interés en el diseño futuro de posibles terapias de la enfermedad. 

A lo largo de este comentario sobre la enfermedad de Alzheimer se ha indicando que el combate contra la enfermedad se va focalizando en su prevención, en el diseño de terapias que funcionen en los estadios 1 y 2 marcados en la Figura 2. Para el estadio 3 se ha sugerido el posible uso de vacunas contra tau extracelular pero, adicionalmente, la estrategia que se está utilizando en modelos de ratón es intentar compensar la pérdida de neuronas que se producen durante la degeneración, mediante la aparición, por reprogramación a partir de células de glia, de nuevas neuronas. Experimentos muy preliminares han dado, en ratón, resultados positivos. Sin embargo, en el mejor de los casos, habrá que esperar tiempo para tener algún posible dato favorable que permita tratar de ese modo a  pacientes con Alzheimer, en esa tercera etapa indicada en la Figura 2.

Referencias
[1]       Alzheimer. (1907). Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde. Psych. genchtl Med 64, 146.
[2]       Baki, L., Shioi, J., Wen, P., Shao, Z., Schwarzman, A., Gama-Sosa, M., Neve, R. and Robakis, N.K. (2004). PS1 activates PI3K thus inhibiting GSK-3 activity and tau overphosphorylation: effects of FAD mutations. EMBO J 23, 2586-96.
[3]       Barnes, D.E. and Yaffe, K. (2011). The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence. Lancet Neurol 10, 819-28.
[4]       Bozzali, M. et al. (2014). The Impact of Cognitive Reserve on Brain Functional Connectivity in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, in press.
[5]       Clavaguera, F. et al. (2009). Transmission and spreading of tauopathy in transgenic mouse brain. Nat Cell Biol 11, 909-13.
[6]       Elman, J.A. et al. (2014). Neural compensation in older people with brain amyloid-beta deposition. Nat Neurosci 17, 1316-8.
[7]       Gomez-Ramos, A., Diaz-Hernandez, M., Rubio, A., Miras-Portugal, M.T. and Avila, J. (2008). Extracellular tau promotes intracellular calcium increase through M1 and M3 muscarinic receptors in neuronal cells. Mol Cell Neurosci 37, 673-81.
[8]       Hardy, J. and Selkoe, D.J. (2002). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 297, 353-6.
[9]       Karch, C.M. and Goate, A.M. (2014). Alzheimer's Disease Risk Genes and Mechanisms of Disease Pathogenesis. Biol Psychiatry , in press.
[10]     Lambert, J.C. et al. (2013). Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet 45, 1452-8.
[11]     Liu, C.C., Kanekiyo, T., Xu, H. and Bu, G. (2013). Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nat Rev Neurol 9, 106-18.
[12]     Lo, A.W., Ho, C., Cummings, J. and Kosik, K.S. (2014). Parallel discovery of Alzheimer's therapeutics. Sci Transl Med 6, 241cm5.
[13]     Mahley, R.W. (1988). Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 240, 622-30.
[14]     Meraz-Rios, M.A., Toral-Rios, D., Franco-Bocanegra, D., Villeda-Hernandez, J. and Campos-Pena, V. (2013). Inflammatory process in Alzheimer's Disease. Front Integr Neurosci 7, 59.
[15]     Norton, S., Matthews, F.E., Barnes, D.E., Yaffe, K. and Brayne, C. (2014). Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 13, 788-94.
[16]     Parcerisas, A. et al. (2014). Somatic signature of brain-specific single nucleotide variations in sporadic Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 42, 1357-82.
[17]     Spira, A.P., Chen-Edinboro, L.P., Wu, M.N. and Yaffe, K. (2014). Impact of sleep on the risk of cognitive decline and dementia. Curr Opin Psychiatry 27, 478-83.
[18]     Strittmatter, W.J. et al. (1993). Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: isoform-specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 8098-102.