Bio-chips y la aplicación de la farmacogenética en la práctica clínica
Angel Carracedo. Fundación Gallega de Medicina Genómica-SERGAS
Centro Nacional de Genotipado-USC.
La farmacogenética, esto es la aplicación de la genética al conocimiento de la respuesta individual a los fármacos, conlleva la misma problemática que la genética de enfermedades complejas, esto es las que tienen un componente genético habitualmente multigénico y un componente ambiental y su aplicación no está exenta de dificultades.
Sin embargo en los últimos años está teniendo un avance espectacular. La existencia de un progresivo conocimiento de genes implicados en la respuesta a fármacos, y el descubrimiento de polimorfismos (eso es diferencias individuales significativas en la población) tanto a nivel de enzimas metabolizadoras, como transportadores o polimorfismos en receptores y dianas está abriendo nuevas esperanzas hacia una medicina más personalizada.
El acceso bioinformático a toda la información que se está produciendo a través principalmente de la base PharmGKB permite a clínicos, farmacéuticos y científicos tener una información actualizada de los avances en farmacogenética para cada fármaco y enfermedad.
Paralelamente se está produciendo una revolución tecnológica que está haciendo posible el análisis de polimorfismos de forma simultánea de una manera cada vez más eficaz, segura y barata.
Existen muchas técnicas para el análisis de polimorfismos que describiremos brevemente en la ponencia.
Para fines de análisis farmacogenético de CYPs nosotros estamos utilizando el AmpliChip CYP450 (Roche) que utiliza dos técnicas de referencia en la industria: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de Roche y las micromatrices de alta densidad de Affymetrix y que está disponible con fines diagnósticos.
El chip analiza la casi totalidad de polimorfismos del gen CYP2D6 que es responsable a través de las enzimas que codifica de la metabolización de muchos antidepresivos, antipsicóticos, antiarrítmicos, analgésicos, antieméticos y bloqueantes beta-adrenérgicos. Por su parte, el gen CYP2C19, también includído en el chip, codifica enzimas que metabolizan una gran variedad de grupos farmacológicos, como anticonvulsivantes, inhibidores de la bomba de protones, anticoagulantes, benzodiacepinas y antipalúdicos.
Las personas de metabolización lenta tratadas con fármacos que en gran medida requieren una actividad enzimática "normal" tienen muchas posibilidades de presentar concentraciones del fármaco en la sangre demasiado altas o prolongadas y sufrir efectos secundarios, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos pueden no alcanzar la concentración terapéutica del fármaco en la sangre con la dosis estándar. El fenómeno se invierte en el caso de los profármacos, los medicamentos que precisan la actividad enzimática del organismo para transformarse en compuestos terapéuticos. Además, la ingesta de otros fármacos al mismo tiempo (comedicación) y otros factores ambientales, como la dieta, pueden inhibir o inducir la actividad enzimática del sistema citocromo P450.
Una de las grandes ventajas del AmpliChip CYP450 es que puede detectar no sólo la presencia de duplicaciones del gen CYP2D6, sino también determinar la variación (alelo) duplicada. Esta especificidad es importante para diagnosticar correctamente el fenotipo de metabolización ultrarrápida y evitar una clasificación errónea de los pacientes analizados.
Nosotros hemos validado es chip en 125 pacientes que sufrían esquizofrenia y de los que se recogieron datos de respuesta al tratamiento. Todas las muestras fueron analizadas por secuencia y por MALDITOF para el análisis de duplicaciones y los resultados fueron coincidentes al 100%.
En este momento estamos estudiando la correlación de la respuesta con el genotipo y analizando el coste/eficacia de este análisis para su aplicación sistemática. Este análisis se está viendo complicado por la simultaneidad de varios tratamientos y cambios de medicación en muchos enfermos psiquiátricos, pero es imprescindible para saber si compensa o no su uso sistemático en un sistema de salud.
El interés de la farmacogenética en otras áreas ofrece pocas dudas. Existen ya un número de fármacos en los que en etiquetado se recomienda realizar un estudio farmacogenético, y el informe farmacogenético es progesivamente requerido principalmente en tratamientos oncológicos.
El futuro de la farmacogenética es muy prometedor y está ligado a los avances en el conocimiento del Genoma Humano, particularmente al descubrimiento y catalogación de SNPs y el hallazgo de los bloques haplotípicos del genoma (proyecto HapMap).
La creación del Centro Nacional de Genotipado (Genoma España) donde los investigadores del país pueden realizar a bajo coste genotipados a gran escala, abre grandes posibilidades para que con consorcios bien organizados y estudios bien diseñados se pueda avanzar de forma significativa en este terreno en los próximos años.
Sin embargo en los últimos años está teniendo un avance espectacular. La existencia de un progresivo conocimiento de genes implicados en la respuesta a fármacos, y el descubrimiento de polimorfismos (eso es diferencias individuales significativas en la población) tanto a nivel de enzimas metabolizadoras, como transportadores o polimorfismos en receptores y dianas está abriendo nuevas esperanzas hacia una medicina más personalizada.
El acceso bioinformático a toda la información que se está produciendo a través principalmente de la base PharmGKB permite a clínicos, farmacéuticos y científicos tener una información actualizada de los avances en farmacogenética para cada fármaco y enfermedad.
Paralelamente se está produciendo una revolución tecnológica que está haciendo posible el análisis de polimorfismos de forma simultánea de una manera cada vez más eficaz, segura y barata.
Existen muchas técnicas para el análisis de polimorfismos que describiremos brevemente en la ponencia.
Para fines de análisis farmacogenético de CYPs nosotros estamos utilizando el AmpliChip CYP450 (Roche) que utiliza dos técnicas de referencia en la industria: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de Roche y las micromatrices de alta densidad de Affymetrix y que está disponible con fines diagnósticos.
El chip analiza la casi totalidad de polimorfismos del gen CYP2D6 que es responsable a través de las enzimas que codifica de la metabolización de muchos antidepresivos, antipsicóticos, antiarrítmicos, analgésicos, antieméticos y bloqueantes beta-adrenérgicos. Por su parte, el gen CYP2C19, también includído en el chip, codifica enzimas que metabolizan una gran variedad de grupos farmacológicos, como anticonvulsivantes, inhibidores de la bomba de protones, anticoagulantes, benzodiacepinas y antipalúdicos.
Las personas de metabolización lenta tratadas con fármacos que en gran medida requieren una actividad enzimática "normal" tienen muchas posibilidades de presentar concentraciones del fármaco en la sangre demasiado altas o prolongadas y sufrir efectos secundarios, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos pueden no alcanzar la concentración terapéutica del fármaco en la sangre con la dosis estándar. El fenómeno se invierte en el caso de los profármacos, los medicamentos que precisan la actividad enzimática del organismo para transformarse en compuestos terapéuticos. Además, la ingesta de otros fármacos al mismo tiempo (comedicación) y otros factores ambientales, como la dieta, pueden inhibir o inducir la actividad enzimática del sistema citocromo P450.
Una de las grandes ventajas del AmpliChip CYP450 es que puede detectar no sólo la presencia de duplicaciones del gen CYP2D6, sino también determinar la variación (alelo) duplicada. Esta especificidad es importante para diagnosticar correctamente el fenotipo de metabolización ultrarrápida y evitar una clasificación errónea de los pacientes analizados.
Nosotros hemos validado es chip en 125 pacientes que sufrían esquizofrenia y de los que se recogieron datos de respuesta al tratamiento. Todas las muestras fueron analizadas por secuencia y por MALDITOF para el análisis de duplicaciones y los resultados fueron coincidentes al 100%.
En este momento estamos estudiando la correlación de la respuesta con el genotipo y analizando el coste/eficacia de este análisis para su aplicación sistemática. Este análisis se está viendo complicado por la simultaneidad de varios tratamientos y cambios de medicación en muchos enfermos psiquiátricos, pero es imprescindible para saber si compensa o no su uso sistemático en un sistema de salud.
El interés de la farmacogenética en otras áreas ofrece pocas dudas. Existen ya un número de fármacos en los que en etiquetado se recomienda realizar un estudio farmacogenético, y el informe farmacogenético es progesivamente requerido principalmente en tratamientos oncológicos.
El futuro de la farmacogenética es muy prometedor y está ligado a los avances en el conocimiento del Genoma Humano, particularmente al descubrimiento y catalogación de SNPs y el hallazgo de los bloques haplotípicos del genoma (proyecto HapMap).
La creación del Centro Nacional de Genotipado (Genoma España) donde los investigadores del país pueden realizar a bajo coste genotipados a gran escala, abre grandes posibilidades para que con consorcios bien organizados y estudios bien diseñados se pueda avanzar de forma significativa en este terreno en los próximos años.
