Susana Campuzano1, José Manuel Pingarrón1 y Rodrigo Barberas2 han sido galardonados ex aequo por su trabajo “Multiplexed monitoring of a novel autoantibody diagnostic signature of colorectal cancer using HaloTag technology-based electrochemical immunosensing platform” que presenta la primera bioplataforma electroanalítica para el diagnóstico fiable y mínimamente invasiva de pacientes con lesiones premalignas o con cáncer colorrectal mediante el análisis de una firma molecular no descrita hasta el momento.

¹Grupo de Investigación de “Electroanálisis y (Bio)sensores electroquímicos” del departamento de Química Analítica de la Universidad Complutense de Madrid.
²Unidad de Proteómica Funcional en la Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas (UFIEC) del Instituto de Salud Carlos III.


¿En qué consiste su trabajo y cuáles son las principales líneas de investigación de su proyecto?

El equipo multidisciplinar que ha concurrido a este Premio trabaja en el desarrollo de herramientas novedosas capaces de asistir a la Medicina Personalizada de Precisión de enfermedades tan relevantes como el cáncer y la enfermedad de Alzheimer (EA) basadas en el empleo de plataformas bioelectroanalíticas que permiten la identificación, determinación y validación de nuevas firmas moleculares de biomarcadores. Por un lado, buscamos biomarcadores de enfermedades crónicas y, por otro lado, desarrollamos biosensores electroquímicos con elevada sensibilidad y selectividad. La complementariedad de ambas aproximaciones permite el desarrollo de plataformas muy competitivas para la detección de dichos biomarcadores. Estas bioplataformas se caracterizan por su sencillo manejo, coste asequible, tiempo de respuesta clínicamente accionable (2 h), compatibilidad con determinaciones multiplexadas y/o multi-ómicas y aplicación en el punto de atención. Básicamente, el equipo trabaja en áreas complementarias buscando aproximaciones básicas con traslación a la clínica.

En particular, la investigación con la que nos presentamos a este Premio condujo al desarrollo de la primera bioplataforma electroanalítica descrita hasta la fecha para la multideterminación de autoanticuerpos séricos frente a autoantígenos asociados a tumor empleando partículas micromagnéticas modificadas con 8 proteínas identificadas en investigaciones previas del grupo y producidas in vitro mediante la tecnología HaloTag (tecnología que sustituye el empleo de proteínas de cáncer expresadas en sistemas heterólogos y purificadas con alto coste, permite la producción de proteínas imposibles o difíciles de expresar y/o purificar debido a su degradación/agregación durante su purificación o el almacenamiento y minimiza los falsos positivos atribuidos a huéspedes bacterianos empleados para producir proteínas recombinantes). El fundamento de la bioplataforma desarrollada comprende la captura selectiva, por parte de micropartículas magnéticas modificadas con las proteínas de fusión HaloTag, de los autoanticuerpos séricos, su marcaje enzimático con anticuerpos secundarios conjugados con la enzima peroxidasa de rábano (HRP) y la transducción amperométrica individual o multiplexada tras la captura de los bioconjugados magnéticos preparados sobre plataformas electródicas desechables.

Los resultados obtenidos en el análisis de los 8 autoanticuerpos de cáncer colorrectal (CCR) en una cohorte seleccionada de 42 pacientes y que incluye sujetos sanos, pacientes con cáncer de mama y de pulmón e individuos diagnosticados con lesiones premalignas o CCR confirman la posibilidad de diagnosticar de forma fiable y mínimamente invasiva a pacientes con lesiones premalignas o CCR mediante el análisis de una firma molecular no descrita hasta el momento y que comprende 8 autoanticuerpos frente a antígenos tumorales circulantes.

Esta investigación puntera y pionera tanto en el campo clínico como en el de los biosensores electroquímicos, publicada en una revista indexada de acceso abierto y elevado índice de impacto (Theranostics 10 (2020) 3022-3034; doi: 10.7150/thno.42507. IF (2020): 11.556; Q1 y D1, JCR 9/140, área “Medicina, Investigación y Experimental”), fue destacada por su relevancia en la portada de la revista y ha sido el punto de partida de otras investigaciones de gran relevancia y abordadas por el mismo equipo de investigadores que han conducido a la puesta a disposición de la clínica y la sociedad de otras herramientas con potencial para potenciar y promover la Medicina Personalizada del Precisión del cáncer y la EA.

¿Cuáles son las principales conclusiones y en qué sentido contribuye el estudio a promover y potenciar el desarrollo de la Medicina Personalizada de Precisión?

Al igual que ocurre en las enfermedades autoinmunes, en cáncer y neurodegeneración, cuando ciertos antígenos de nuestro cuerpo se alteran (por cualquier modificación como la sobreexpresión o expresión aberrante), nuestro sistema inmunitario reacciona produciendo (auto)anticuerpos contra ellos.

Caracterizando esta respuesta, podemos utilizar el nivel sérico de estos autoanticuerpos tanto para el diagnóstico temprano de ciertas enfermedades (la respuesta inmune humoral aparece varios meses o incluso años antes de los síntomas clínicos), como para el seguimiento de la enfermedad (la producción de estos autoanticuerpos debería disminuir progresivamente con la curación de la enfermedad hasta el nivel basal de los individuos sanos). Además, los autoanticuerpos son más estables que sus antígenos específicos e indicativos de concentraciones muy bajas de estos debido a la amplificación por parte del sistema inmune.

Teniendo en cuenta la heterogeneidad y complejidad de la respuesta inmune humoral y su papel en la evolución de multitud de enfermedades, la identificación, validación clínica y determinación de nuevas firmas moleculares de autoanticuerpos características del tipo, estadio o perfil molecular de enfermedad o para monitorizar la respuesta inmune humoral en un momento particular se ofrece como una baza tremendamente prometedora para acercarse a la tan ansiada Medicina Personalizada de Precisión.

En particular, en el trabajo presentado al Premio, trabajamos en implementar la tecnología desarrollada para determinar empleando una única gota de sangre si un individuo puede tener CCR, o bien, lesiones premalignas que puedan desarrollarse a CCR. Por poner en contexto, en estadios tempranos de cáncer colorrectal la supervivencia es superior al 80% y en estadios avanzados puede caer hasta el 5-11%. Con nuestro análisis podríamos encontrar dentro de una población aquellos individuos que deberían realizarse una colonoscopia para eliminar las lesiones premalignas o tumorales incipientes antes de que evolucionen. Esto, permitiría no sólo un diagnóstico temprano, sino un diagnóstico en el momento más necesario de la patología (estadios tempranos) pues se puede evitar que las lesiones evolucionen y tratar a los pacientes en los estadios que aseguran una mayor supervivencia.

Por otra parte, la versatilidad de la bioplataforma desarrollada, de la transducción electroquímica y de la tecnología que emplea permite aplicarla a la detección de autoanticuerpos candidatos frente a cualquier autoantígeno o antígeno de relevancia en otras neoplasias o en otras enfermedades prevalentes como las neurodegenerativas o las autoinmunes ofreciendo una alternativa muy prometedora para la identificación, validación y detección de firmas moleculares de autoanticuerpos. Es importante destacar además que la metodología desarrollada también puede trasladarse fácilmente tanto a la detección de infección e inmunización en infecciones virales emergentes, como por ejemplo para asegurar la eficiencia de la vacunación y protección frente a diferentes variantes a través de la detección de las inmunoglobulinas específicas a ciertos antígenos virales (naturales o mutados).

Como demuestran nuestras investigaciones recientes derivadas de la presentada para este Premio, la tecnología desarrollada se ofrece ilimitada para la identificación, validación y aplicación a la detección de autoanticuerpos en Medicina Personalizada de Precisión por:

i) la producción factible de cualquier autoantígeno in vitro empleando la tecnología HaloTag
ii) la identificación de autoantígenos en otras fuentes diferentes a las circulantes (autoantígenos liberados por exosomas o por el microambiente tumoral [Engineering 7 (2021) 1393-1412]).
iii) la posibilidad de integrar otro tipo de receptores HaloTag como péptidos derivados de fagos y aberrantes [Analysis & Sensing 1 (2021) 161-165].

No debe menospreciarse tampoco el potencial de esta metodología para la caracterización de la respuesta inmune humoral en infecciones virales emergentes de gran relevancia global como la provocada en nuestros días por el SARS-CoV-2 a través de la determinación de inmunoglobulinas neutralizantes frente a antígenos virales específicos (resultados enviados para publicación).

¿Cómo puede contribuir la Medicina Personalizada de Precisión a los avances en campos como los suyos?

Estamos convencidos de que la versatilidad, las características y las oportunidades que ofrecen las bioplataformas electroanalíticas, combinadas con el empleo de bioreceptores producidos por tecnologías de vanguardia (como HaloTag y despliegue en fagos) y conocimientos de las bases moleculares de enfermedades crónicas de alta prevalencia como el cáncer y la EA y de técnicas de proteómica cuantitativa para identificar perfiles de biomarcadores alterados, es un “cóctel único” que puede dar tremendas sorpresas en este campo.

De hecho, tanto los logros de otros autores como los demostrados recientemente por el equipo multidisciplinar responsable de la investigación reconocida con este Premio, han puesto a disposición de la sociedad biodispositivos simples, asequibles y de aplicabilidad en el punto de atención que permiten en menos de 2 h:

1) Identificar pacientes con CCR y lesiones premalignas o con EA a través de la identificación de firmas moleculares no descritas hasta el momento de autoanticuerpos capaces de reconocer antígenos proteicos (tanto circulantes como liberados de exosomas o del microambiente tumoral) o péptidos aberrantes y/o desplegados en fagos.
2) La detección de forma individual o simultánea eventos de metilación a nivel global o regional tanto en ADN como en ARN e incluso con sensibilidad de una única base y que han demostrado potencial para discriminar la agresividad de células cancerígenas y entre tejidos no tumorales y sanos de pacientes diagnosticados con cáncer en cantidades pequeñas de ADN genómico, ARN total (10-100 ng) y sin etapas previas de preconcentración, amplificación o fragmentación.

Estos avances prueban que las herramientas bioelectroanalíticas actuales proporcionan oportunidades únicas y capacidades inimaginables para atender la clínica actual, cada vez más desafiante, incluso a nivel multi-ómico (epigenético y/o proteómico), de forma sencilla, versátil y asequible. Resulta indiscutible también que ambos grupos de biomarcadores (epigenéticos y proteómicos), cobran, por sus características, cada vez mayor relevancia en la Medicina Personalizada de Precisión de las enfermedades que amenazan nuestra sociedad.

Estos asombrosos avances les auguran un futuro tremendamente prometedor y nos hacen soñar que estamos cada vez más cerca de la deseada Medicina Personalizada de Precisión y de todos los beneficios que se espera que aporte en términos de mejora tanto de los resultados como de la calidad de vida de los pacientes aliviando también la elevada carga impuesta tanto a las familias de los pacientes como a los sistemas sanitarios.

¿Qué los animó a presentarse a esta edición de este Premio en Investigación?, ¿cómo valora iniciativas como esta?

El viernes 3 de septiembre del 2021, volviendo a casa del laboratorio, vimos el cartel anunciador del Premio en la estación de metro de Ciudad Universitaria y convencidos de la relevancia y adecuación de nuestras investigaciones a las bases del Premio pensamos … ¿Por qué no intentarlo?

Por otra parte, iniciativas como esta merecen no sólo todo nuestro respeto y agradecimiento, sino que también nos permiten dar visibilidad a nuestro trabajo conjunto, que muchas veces queda enmascarado en publicaciones científicas que no permiten que público no relacionado con la ciencia conozca lo que se hace en la Universidad y en Centros de Investigación. Además, nos permite dar a conocer nuestro trabajo y el haber sido reconocidos con el premio nos llena de orgullo, principalmente en cuanto a los investigadores jóvenes que trabajan con nosotros y que ven refrendada la labor que realizamos en el laboratorio.

Globalmente, estas iniciativas nos resultan decisivas, para poner en valor la tremenda investigación que se hace en nuestro país, para seguir alimentando las ganas de los que consideramos la investigación una de las profesiones más gratificantes y generosas y por supuesto para animar a otros actores a aunar esfuerzos, incuestionable para avanzar más rápido y de forma más significativa.

¿Cómo animarían a otros/as investigadores/as para que investiguen en Medicina Personalizada de Precisión?

 Convenciéndoles de: i) los beneficios que nos reportaría a todos los niveles; ii) que como científicos tenemos la obligación moral de contribuir a que los pacientes conozcan la versión completa de su enfermedad y puedan ser gestores de su autocuidado y acceder a tratamientos personalizados más efectivos y con menos efectos secundarios; iii) que también representaría, de cara a la sociedad, una utilización más racional de los recursos y un notable ahorro en costes sanitarios y en esfuerzos y sufrimientos innecesarios; y iv) que si alimentamos la confianza y aunamos esfuerzos y entusiasmos, todo esto podría estar realmente al alcance de nuestra mano. Por todo ello nosotros animamos a trabajar en esta línea de investigación porque más allá de ser enormemente gratificante, tiene aplicaciones reales para mejorar la vida de los pacientes.

 ¿Cómo valoran el nivel de investigación que hay en nuestro país?, ¿qué debería mejorar?

 Consideramos que el nivel de investigación de nuestro país es extraordinario pero su puesta en valor es deficiente. La asistencia en la difusión y divulgación de las investigaciones a través de canales diferentes a los que trabajamos habitualmente los investigadores y con iniciativas como esta se consideran imprescindibles para seguir avanzando y desarrollar herramientas competitivas capaces de enfrentar los retos de relevancia en salud que vayan surgiendo, como ha ocurrido recientemente con las vacunas y las pruebas de detección de infección por COVID-19. Que no sea necesario que se nos eche encima una pandemia para encontrar nuevos aliados y que la sociedad reconozca y sea consciente de lo que los investigadores y la ciencia española pueden lograr y ofrecer. En cuanto a qué mejorar. Es claro que un aumento de financiación supondría una mejoría clara, sin olvidar que la prioridad sería en nuestra opinión aumentar el número de contratos para incorporar investigadores y conseguir que la masa crítica de personal en investigación crezca, que es lo que más se ha perdido en los últimos años y provoca que mucha gente joven abandone la carrera investigadora.

¿Cómo creen que impactará la Medicina Personalizada de Precisión en la Medicina del Futuro?

 La posibilidad de identificar a los pacientes a través de “biomarcadores” moleculares presentes preferiblemente en muestras mínimamente invasivas pero también en tejidos, que reflejan alteraciones biológicas con valor pronóstico (probabilidad de supervivencia/reaparición de la enfermedad) o predictivo (efecto beneficioso de un fármaco) con el fin de proporcionar tratamientos adaptados, tanto en tipo como en dosificación, a los atributos particulares de su enfermedad y/o el estadio en el que se encuentre que les resulten realmente eficaces y minimicen toxicidades/efectos adversos innecesarios es un reto sin precedentes.

El hecho de que un paciente concreto conozca su estatus en biomarcadores concretos y pueda acceder a tratamientos personalizados es un derecho y a la vez, una oportunidad de curación, con menos efectos secundarios. De cara a la sociedad, significa una utilización más racional de los recursos y un notable ahorro en costes sanitarios y en esfuerzos y sufrimientos innecesarios. Además, puesto que el conocimiento es realmente un poder, el auge de la Medicina Personalizada de Precisión también tendrá el atractivo poder de proporcionar a los pacientes una mayor visibilidad concienciándoles y capacitándoles para ser partícipes directos de la autogestión de su salud y de su autocuidado, permitiéndoles por ejemplo adoptar hábitos saludables, o someterse a pruebas de detección más tempranas u otras medidas de prevención en caso de riesgo de padecer un determinado tipo de enfermedad.

La Medicina Personalizada de Precisión continúa cobrando cada vez más importancia en múltiples enfermedades, como las oncológicas y las neurodegenerativas, cuyo máximo exponente es la EA que implican muchas anomalías genéticas y particularidades biológicas individuales y en las que cada paciente tiene su propia versión individual de la enfermedad que padece y, por otro lado, en enfermedades infecciosas donde la respuesta individual de nuestro sistema inmune condiciona de forma significativa tanto nuestra inmunización (natural o adquirida) como la gravedad con la que experimentaremos la infección.

Aunque la Medicina Personalizada de Precisión está teniendo un impacto creciente en la investigación y la atención sanitaria, fundamentalmente de pacientes oncológicos y ya está demostrando mayores tasas de supervivencia incluso en pacientes en los estadios más avanzados y con peor pronóstico, su establecimiento en una atención sanitaria y equitativa para todos los pacientes tiene por delante un larguísimo camino, condicionado, entre otras cosas, al desarrollo de nuevas tecnologías, como las reconocidas en este Premio, que permitan la identificación, validación y determinación de nuevos biomarcadores y de novedosas herramientas (informática sanitaria, biomedicina computacional y aprendizaje artificial), que permitan identificar patrones y perfiles mucho más precisos de cada individuo y su enfermedad, y a la aprobación de las cuestiones éticas y reglamentarias necesarias.

Cualquier mensaje o idea que quieran añadir.

Este equipo está cada vez más convencido de que las bioplataformas electroquímicas tienen un enorme potencial para responder eficazmente a los grandes retos del diagnóstico clínico y la Medicina Personalizada de Precisión y que merece la pena seguir invirtiendo nuestras capacidades y entusiasmo para seguir demostrándolo.

No obstante, somos plenamente conscientes de que el cambio de paradigma en medicina del “uno para todos” al “uno para uno” se encuentra en un momento particularmente crítico, y que aunque el convencimiento de disponer de herramientas adecuadas para realizarlo, es un aspecto clave para su progresión, existe una brecha importante entre los avances científicos conceptuales, muy emocionantes y atrayentes, que se producen constantemente en Medicina Personalizada de Precisión y los beneficios materiales en los resultados para los pacientes. La superación de este gap requiere colaboración externa y consenso entre científicos y médicos sobre las prácticas básicas de investigación y la replicación de esfuerzos y un enfoque holístico del paciente que vaya más allá del laboratorio. Todos debemos concienciarnos de que la atención al paciente es mucho más que el tratamiento del paciente.

Afortunadamente el reconocimiento de nuestro trabajo en iniciativas como esta son el mejor escaparate para que “estos pequeños grandes logros no se esfumen, calen en la sociedad y animen a esos otros científicos y médicos imprescindibles a remar en la misma dirección para llegar a buen puerto”.

Y por supuesto, UN SINCERO Y ENORME GRACIAS a la Fundación Instituto Roche de Investigación, a la UCM y al jurado calificador por la concesión de este Premio que nos llena de alegría y satisfacción.

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