Un alelo es cada una de las dos o más versiones de un gen. Un individuo hereda dos alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en la misma posición dentro de los cromosomas homólogos. Si los dos alelos son idénticos, el individuo es homocigoto para este gen.

Tipos de alelos denominados según su función: En la figura siguiente se muestran las proporciones aproximadas de los alelos en un locus genético hipotético, en una población determinada. Nota: Las mutaciones patológicas, los polimorfismos y las variantes alélicas de significación desconocida se consideran alelos “mutantes” en todos los casos.
 

Tipos de alelos denominados según el origen parental:

- Alelo materno: Heredado de la madre

- Alelo paterno: Heredado del padre


Los individuos pueden ser:

- Homocigóticos: cuando portan los alelos del gen iguales, cada uno procedente de un progenitor.

- Heterocigóticos: cuando los dos alelos del gen son diferentes.

Alelo que tiene una repercusión fenotípica en todos los individuos que son portadores de ese alelo.

Alelo que no tiene una repercusión fenotípica en todos los individuos que son portadores, tan solo en una porción de ellos.

El asociado al fenotipo normal, el más común en la población. Opuesto a alelo mutante. También llamado “alelo salvaje” o alelo silvestre”.

Alelo que da lugar bien a la ausencia de producto génico, o a un producto sin actividad. Una deleción del gen es necesariamente un alelo nulo.

En trastornos causados por expansión de repeticiones de nucleótidos, alelo que no está asociado con síntomas clínicos, pero puede expandirse hasta convertirse en un alelo de gran tamaño con repercusión clínica. También denominado “premutación” o “alelo intermedio”.

Pruebas para detectar la presencia de una mutación específica (p. ej. Glu6Val en la Anemia de Células Falciformes), un tipo de mutación específica (p. ej. la expansión de trinucleótidos repetidos asociada a la Ataxia Espinocerebelosa tipo 1, deleciones asociadas a la Distrofia Muscular de Duchenne) o un conjunto de mutaciones (p. ej. un grupo de mutaciones en la Fibrosis Quística). Difiere de la secuenciación génica completa o el rastreo de mutaciones, en que éstos detectan la mayoría de las mutaciones en la región investigada.

El análisis mutacional se utiliza en las dos situaciones siguientes:

I. Estudio de enfermedades en las que:

La mayoría o todos los individuos afectados presentan la misma mutación (p. ej. Anemia de Células Falciformes).

La mayoría o todos los individuos afectados presentan el mismo tipo de mutación (p. ej. expansión de repeticiones de trinucleótidos).

Un grupo de mutaciones son las más comunes y explican un elevado porcentaje de los casos (véase Tabla).

II. Estudio de los miembros a riesgo de una familia tras haber identificado la mutación patológica específica de la familia en un pariente afectado. Por ejemplo, si en el análisis de la secuencia se identifica una mutación patológica en un miembro afectado de la familia, todos los familiares a riesgo deben ser sometidos sólo a un análisis mutacional dirigido a detectar esa mutación específica de la familia.

Algunas implicaciones clínicas

El análisis mutacional no es generalmente el primer estudio de genética molecular que se utiliza para la identificación de mutaciones en enfermedades que se sabe están asociadas con una proporción alta de mutaciones raras (por ejemplo, específicas de una familia).

Si en un individuo afectado no se puede detectar una mutación en el análisis mutacional, puede que sea necesario realizar un análisis de la secuencia o un rastreo de otras mutaciones para identificarla.

En determinadas enfermedades genéticas, tendencia a que los síntomas de una patología se presenten a edades más tempranas y/o sean más graves que en las generaciones anteriores. Se observa frecuentemente en enfermedades causadas por la expansión de trinucleótidos repetidos que tiende a aumentar de tamaño y a tener un efecto más significativo cuando se transmite de una generación a la siguiente.

Ver Oligonucleótido específico de alelo.

En epidemiología genética, situación en la que un alelo se encuentra más o menos representado en un grupo de individuos afectos de lo que se esperaría por su frecuencia en la población general.

Término que se utiliza para describir un rasgo o patología asociados a un determinado alelo, que están presentes en todos los individuos que han heredado una sola copia de dicho alelo (heterocigotos). Se refiere específicamente a un gen de uno de los 22 pares de autosomas.

Arbol genealógico que representa el patrón de herencia autosómica dominante.

Probabilidad de que una mutación de un gen autosómico dominante sea transmitida a los descendientes.

Término que se utiliza para describir un rasgo o patología que requiere la presencia de las dos copias de un determinado alelo para que se exprese el fenotipo. Se refiere específicamente a los genes de uno de los 22 pares de autosomas.

Situación genética en la que ambos alelos de un par, en estado de heterocigosis, se expresan igualmente, no existiendo dominancia de uno sobre otro.

Probabilidad de que un individuo homocigoto en un locus determinado haya recibido ambos alelos del mismo ancestro (alelos idénticos por descendencia-identical by descent).

Fluctuación (aumento o disminución) en la frecuencia de una variante genética determinada que se produce en una población concreta por azar. Típicamente ocurre en poblaciones pequeñas y aisladas y es común tras un fenómeno de “cuello de botella” en el que el tamaño de una población se reduce drásticamente, pudiéndose perder alelos raros y disminuir el pool genético. La deriva genética puede provocar que una población nueva sea genéticamente diferente de la población de origen y es uno de los mecanismos básicos en la evolución de las especies.

Unidad básica de la herencia que consiste en un segmento de adn que codifica una proteína específica o un segmento de una proteína (o una molécula de ARN) con una característica o función determinada.

Gen que produce un efecto (o fenotipo) en el organismo independientemente del estado del alelo correspondiente.

Pruebas que revelan los alelos específicos heredados por un individuo; son especialmente útiles en situaciones en las que más de una combinación de genotipos puede dar lugar a la misma presentación clínica, como en el caso del grupo sanguíneo ABO, en el que los genotipos AO y AA dan lugar al grupo sanguíneo A.

Constitución genética de un organismo o célula; se refiere también al grupo específico de alelos heredados en un locus.

Situación en la que un individuo está clínicamente afectado porque una sola copia del gen normal es incapaz de producir proteína en cantidad o calidad suficiente para asegurar la función normal. Puede deberse a que el individuo es heterocigótico para determinada mutación génica o es hemicigótico en un locus particular, debido normalmente a una deleción del alelo correspondiente.

Conjunto de alelos contenidos en un locus (o en varios loci) de una misma dotación haploide. El haplotipo podemos referirlo a un solo locus o a un genoma completo pero siempre se refiere a uno de los dos alelos de cada gen.

Extensión de las leyes Mendelianas que describen las frecuencias de alelos y de genotipos para poblaciones en equilibrio génico.

Individuo que tiene dos alelos diferentes en un locus, uno en cada cromosoma. En el caso de una mutación patológica, un alelo es normal y otro anormal.

Individuo que tiene dos alelos anormales o mutados diferentes en un mismo locus, uno en cada cromosoma; normalmente se refiere a los individuos afectados por una enfermedad autosómica recesiva.

Diferentes mutaciones producidas en un mismo gen, que dan lugar a un fenotipo único.

Situación en que las mutaciones producidas en Genes que se encuentran en diferentes loci cromosómicos dan lugar al mismo Fenotipo.

Situación en que las mutaciones producidas en genes distintos dan lugar al mismo fenotipo.

Ejemplo de heterogeneidad genética: Retinitis pigmentosa (RP).

Fenotipo: Las anomalías de los fotorreceptores (bastoncillos y conos) de la retina dan lugar a una adaptación inadecuada a la oscuridad, causan pérdida de visión periférica y finalmente pérdida progresiva de visión.

Loci implicados: mutaciones producidas en más de 35 genes diferentes dan lugar a retinitis pigmentosa no sindrómica, que es clínicamente indistinguible. A esto se debe que no sea posible deducir qué gen es el alterado basándose sólo en el examen ocular.



Comparar y contrastar el concepto de heterogeneidad genética con lo siguiente:

Heterogeneidad alélica: Un solo fenotipo originado por diferentes mutaciones en el mismo gen y locus cromosómico. (Nota: algunos trastornos muestran heterogeneidad genética, otros heterogeneidad alélica y otros ambas características).

Expresividad variable: variación de las manifestaciones clínicas (tipo y severidad) de una enfermedad genética entre individuos que presentan la misma alteración genética, incluso dentro de la misma familia.

(Nota: La heterogeneidad genética implica que los individuos con diferentes genotipos tienen el mismo fenotipo, mientras que la expresividad variable implica que los individuos con el mismo genotipo presenten un fenotipo que muestra diferencias tanto en la severidad como en la edad de comienzo de sus manifestaciones).

Individuo que tiene dos alelos idénticos en un mismo locus determinado, uno en cada cromosoma.

En relación a un marcador genético, un descendiente de una pareja será informativo cuando la probabilidad de que se pueda deducir el origen parental de cada uno de los alelos de un locus en concreto es alta.

También conocido como equilibrio de Hardy-Weinberg. Principio que establece que la variación genética en una población se mantendrá constante de una generación a la siguiente en ausencia de factores perturbadores. Cuando el apareamiento es aleatorio en una gran población sin circunstancias perturbadoras, la ley predice que tanto el genotipo como la frecuencia de los alelos se mantendrán constantes porque están en equilibrio.

Segmento identificable de ADN (p. ej. RFLP, VNTR, microsatélite) que al presentar una variación amplia entre los individuos, permite analizar su herencia y segregación con los alelos de un gen determinado. Se utiliza en el análisis de ligamiento.

Mutación cuyo producto génico afecta de forma adversa al producto génico normal de tipo salvaje de la misma célula, normalmente al dimerizarse (combinarse) con él. En las moléculas poliméricas, tales como el colágeno, las mutaciones dominantes negativas suelen ser más deletéreas que las que no originan ningún producto génico (mutaciones nulas o alelos nulos).

Prueba de genética molecular empleada para la detección de una mutación específica por medio de un segmento sintético de ADN de una longitud aproximada de 20 pares de bases (oligonucleótido). El investigador diseña la secuencia específica que se une a la secuencia complementaria en una muestra de ADN problema, lo que permite su identificación.

Procedimiento que genera millones de copias de un segmento corto de ADN mediante ciclos repetidos de: 1) desnaturalización del ADN, 2) acoplamiento de los oligonucleótidos y 3) extensión mediante la acción de la ADN polimerasa. La PCR es un procedimiento muy común en los estudios de genética molecular y se puede utilizar para: 1) generar una cantidad suficiente de ADN para realizar determinadas pruebas (p. ej. análisis de la secuencia, rastreo de mutaciones); o 2) puede ser una prueba diagnóstica en sí misma (por ejemplo amplificación específica del alelo, cuantificación del número de repeticiones de trinucleótidos).

Cuando en un locus determinado, que es heterocigoto para un alelo mutante deletéreo y un alelo normal, se produce una deleción, u otro evento mutacional, en el alelo normal que convierte a la célula bien en hemicigótica (es decir, con un único alelo deletéreo), bien en homocigótica para el alelo deletéreo.

Variaciones naturales producidas en un gen, secuencia de ADN, proteína o cromosoma que no tienen efectos adversos sobre el individuo y tienen lugar con una frecuencia bastante alta en la población general. El tipo de polimorfismo más común es el que afecta a un único par de bases.

Individuo que presenta y es capaz de transmitir, una mutación patológica de un gen recesivo en uno de los dos cromosomas, y un alelo normal en el mismo locus del otro cromosoma. Se puede referir también a un individuo que presenta un reordenamiento equilibrado en sus cromosomas.

Individuo que en un locus determinado presenta un alelo recesivo patológico en un cromosoma y un alelo normal en el otro cromosoma y que manifiesta algunos síntomas de la enfermedad. Este término se usa con frecuencia para portadoras de una mutación recesiva ligada al cromosoma X que manifiestan signos de la enfermedad, aunque su fenotipo suele ser menos severo que el de los varones con la misma mutación.

Secuencias de tres nucleótidos que se repiten varias veces en tándem en un mismo gen. La variación polimórfica normal en el número de repeticiones, que carece de significación clínica, ocurre normalmente entre los individuos. Los alelos anormalmente grandes se clasifican de menor a mayor tamaño en alelos mutables normales, alelos de penetrancia reducida y alelos de penetrancia completa, respectivamente.

Separación de los cromosomas homólogos y su distribución aleatoria en los diferentes gametos en la meiosis. Se aplica también a la separación de los alelos de un locus y su distribución en las células hijas que se produce durante la meiosis o en la mitosis.

El alelo que se encuentra con mayor frecuencia en la naturaleza, y que por tanto se designa arbitrariamente como "normal".

Alteración de la secuencia normal de un gen, cuyo significado no está claro hasta realizar un estudio adicional del genotipo y de su correspondiente fenotipo en una población suficientemente amplia; la secuenciación completa de un gen permite identificar generalmente numerosas (a veces cientos) variantes alélicas de un gen determinado.

Alelo normal que no parece tener un efecto deletéreo.

Wild-type significa en inglés 'salvaje' o 'silvestre' y se refiere a la forma más común, aquella que predomina en la población. Los genetistas llaman los individuos con la versión 'normal' de una característica individuos wild-type y los individuos con una característica única los denominan mutantes. Si nos referimos a variantes genéticas el alelo wild-type es el alelo que se encuentra en mayor frecuencia en la población general.